上海
近日，中山大学附属口腔医院/中山大学孙逸仙纪念医院研究团队合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Comprehensive tumour-immune profiling reveals TREM2+ tumour-associated macrophages facilitating lymph node metastasis in head and neck squamous cell carcinoma”，本研究中，研究人员确定了一个特定的 TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）簇，其与 CD8+ 耗竭性 T 细胞（Tex）浸润和淋巴结转移密切相关。体外实验证实，TREM2+ TAM 促进了 CD8+ T 细胞的耗竭。从机制上讲，TREM2+ TAM 表现出由 ETV5 驱动的终末分化表型，并分泌 SPP1 与 CD8+ T 细胞上的 CD44 相互作用，从而上调 BHLHE40 以促进 CD8+ Tex 的形成。在临床上，基于 TREM2+ TAM 特征基因的预后模型被训练出来，能够独立预测头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的结局。本研究阐明了 TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞通过 SPP1–CD44–BHLHE40 轴促进头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）淋巴结转移的机制，即通过促使 CD8+ T 细胞耗竭，提出 TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞可作为 HNSCC 的潜在治疗靶点。
头颈部鳞状细胞癌淋巴结转移：现状、预后及分子机制研究重要性
01
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大常见癌症，起源于喉部、咽部或口腔黏膜上皮，每年导致约 35 万例死亡。尽管多模式治疗取得了进展，但 HNSCC 患者的总体 5 年生存率仍约为 50%。在各种预后因素中，淋巴结（LN）转移是主要的转移方式，也是 HNSCC 的独立预后因素。大多数 HNSCC 患者在初次诊断时就伴有区域淋巴结转移。HNSCC 患者的 5 年生存率随着淋巴结转移分类（N 分期）的增加而逐渐降低。值得注意的是，N2c（≥1 个对侧或双侧淋巴结≤6 厘米，无结外扩展）或更高分期的生存率低于 40%。因此，阐明驱动淋巴结转移的分子机制对于改善 HNSCC 患者的临床结局至关重要。
TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞通过 SPP1–CD44 轴诱导 CD8+ 调节性 T 细胞形成
02
为了探究 TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）诱导 CD8+ 调节性 T 细胞（Tex）的机制，研究人员使用 CellChat 进行了细胞间通讯分析。总体而言，在所有 TAM 亚群中，TREM2+ TAMs 向 CD8+ Tex 发送的信号最强，这表明 TREM2+ TAMs 有可能通过细胞外信号刺激 CD8+ Tex。为了评估 TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的关键配体，研究人员首先对 TREM2+ TAMs 和 CD8+ 耗竭性 T 细胞（Tex）之间的主要信号通路进行了横向比较。通过比较相对强度和总体信号强度，三个配体-受体对脱颖而出，成为 TREM2+ TAMs 和 CD8+ Tex 之间串扰的主要介质。综合来看，这些结果表明 SPP1-CD44 轴可能介导 TREM2+ TAMs 促进 CD8+ T 细胞耗竭的作用。为确认 SPP1-CD44 轴介导了 TREM2+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）诱导的 CD8+T 细胞耗竭，研究人员首先使用多重免疫组化（mIHC）检测了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）肿瘤组织中 TREM2+TAMs 中 SPP1 的表达。随后，研究人员验证了 TREM2+TAMs 是否通过 SPP1-CD44 轴诱导 CD8+T 细胞耗竭。随后进行了体外实验，发现阻断 SPP1 或 CD44 显著削弱了 TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上调 CD8+ T 细胞中 BHLHE40 表达和耗竭标志物的能力。此外，沉默 CD44 或 BHLHE40 减弱了 SPP1 直接促进 CD8+ T 细胞中耗竭标志物表达的作用。综上所述，这些发现表明，TREM2+ TAMs 通过 SPP1–CD44 轴激活 BHLHE40，从而促进 CD8+ T 细胞耗竭，有助于 HNSCC 的免疫逃逸和淋巴结转移。
TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞通过 SPP1–CD44–BHLHE 轴促进 CD8+ T 细胞耗竭
结论
03
本研究确定了 TREM2+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是通过 SPP1–CD44–BHLHE40 轴驱动 CD8+ Tex 形成，从而成为 HNSCC 淋巴结转移的关键促成因素。基于这些发现，研究人员构建了一个 HNSCC 的预后模型。本研究工作加深了对癌症生物学的理解，并将 TREM2+ TAMs 确定为 HNSCC 治疗的潜在治疗靶点。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70604
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