同一基因的不同蛋白，如何影响我们的健康和罕见病？

大约有2500万美国人患有一种罕见的遗传疾病，他们不仅面临缺乏有效治疗的困境，还缺乏关于自己疾病的准确的信息。临床医生可能不知道患者症状的原因，疾病将如何进展，甚至可能没有明确的诊断。研究人员已将目光投向人类基因组以寻找答案，许多致病的基因突变已被识别，但多达70%的患者仍然缺乏明确的遗传解释。

在一篇发表的研究论文中，怀特海德研究所成员伊恩·切斯曼、研究生吉米·李及其同事提出，研究人员和临床医生可能通过不同的方式观察患者的基因组，从中获取更多信息。

大家普遍认为，每个基因只编码一种蛋白质。因此，研究患者是否有突变或基因版本导致其疾病的人会寻找影响该基因“已知”蛋白质产物的突变。

然而，切斯曼和其他人发现，大多数基因编码不止一种蛋白质。这意味着，虽然某个突变看起来微不足道，因为它似乎不影响已知的蛋白质，但它仍然可能改变由同一基因产生的另一种蛋白质。现在，切斯曼和李已经证明，影响同一基因的一个或多个蛋白质的突变可以以不同的方式对疾病产生影响。

在他们的论文中，研究人员首先分享了关于细胞如何利用同一基因生成不同版本蛋白质的研究成果。然后，他们考察了影响这些蛋白质的突变如何导致疾病。与波士顿儿童医院的首席病理学家马克·弗莱明合作，他们提供了两个病例研究，涉及与突变相关的罕见贫血的非典型病例，这些突变仅选择性地影响由该基因产生的两种蛋白质中的一种。

“我们希望这项工作能展示考虑我们关注的基因是否产生多种版本的蛋白质，以及每个版本在健康和疾病中的作用的重要性，”Ly说。“这些信息可能会导致对疾病生物学的更好理解，更好的诊断，或许有一天能够开发出针对这些疾病的个性化治疗。”

重新思考细胞如何使用基因

细胞有几种方法可以制造不同版本的蛋白质，但Cheeseman和Ly研究的变异发生在从遗传代码生产蛋白质的过程中。细胞的机器根据遗传序列的指令来合成每种蛋白质，该序列从“起始密码子”开始，并在“终止密码子”处结束。

然而，一些遗传序列包含多个起始密码子，而且其中许多是显而易见的。如果细胞机器跳过第一个起始密码子并检测到第二个，它可能会合成一个较短的蛋白质版本。在其他情况下，机器可能会在序列中比其典型起始位置更早的地方检测到一个与起始密码子非常相似的部分，并构建一个较长版本的蛋白质。

这些事件听起来像是错误：细胞的机器意外地创建了正确蛋白质的错误版本。实际上，从这些替代起始位置合成蛋白质是细胞生物学中的一个重要特征，存在于不同物种中。当Ly追踪某些基因进化以产生多种蛋白质的时间时，他发现这是一个普遍且稳健的过程，在数百万年的进化历史中得以保留。

Ly指出，这一过程的一个功能是把蛋白质的不同版本送到细胞的不同部位。许多蛋白质包含类似邮政编码的序列，告诉细胞的机器在哪里投递它们，让蛋白质能够更好地发挥作用。Ly发现许多例子，其中同一蛋白质的长短版本包含不同的邮政编码，并最终位于细胞内的不同位置。

特别是，Ly发现许多例子，其中一种蛋白质的版本最终进入线粒体，这些结构为细胞提供能量，而另一种版本则进入其他地方。由于线粒体在能量生产这一基本过程中的作用，线粒体基因的突变通常与疾病有关。

Ly想知道当一种致病突变消除一种蛋白质的版本但保留另一种完整时会发生什么，这使得该蛋白质只能到达两个预定目的地中的一个。他查看了一个包含罕见疾病患者遗传信息的数据库，以查看是否存在这样的案例，并发现确实存在。实际上，可能有数以万计这样的案例。不过，由于无法接触到这些患者，Ly无法了解这对症状和疾病严重性有什么影响。

与此同时，Cheeseman已经开始与波士顿儿童医院合作，促进白头研究所与医院的研究人员和临床医生之间的合作，以加速从研究发现到临床应用的路径。通过这些努力，Cheeseman和Ly遇到了Fleming。

Fleming的一组患者患有一种叫做SIFD的贫血——伴有B细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓的铁粒幼红细胞性贫血症——这是由TRNT1基因的突变引起的。TRNT1是Ly识别出的产生其蛋白质的线粒体版本和另一个进入其他地方（即细胞核）的版本的基因之一。

Fleming与Ly分享了匿名患者数据，Ly在遗传数据中发现了两个有趣的例子。大多数患者的突变损害了两种蛋白质的版本，但一名患者的突变仅消除了线粒体版本的蛋白质，而另一名患者的突变则仅消除了核版本。

当 Ly 分享他的结果时，Fleming 揭示这两名患者的 SIFD 表现非常不典型，支持了 Ly 的假设，即影响不同版本蛋白质的突变会产生不同的后果。只有线粒体版本的患者出现贫血，但发育正常。缺失线粒体版本的患者没有发育迟缓或慢性贫血，但有其他免疫症状，直到五十多岁才被正确诊断。

可能还有其他因素导致每位患者的疾病表现不同，但 Ly 的研究开始揭开他们不典型症状的谜团。

Cheeseman 和 Ly 希望让更多临床医生意识到编码多个蛋白质的基因的普遍性，以便他们知道要检查可能影响任何蛋白质版本的突变，这些突变可能导致疾病。例如，几种 TRNT1 突变仅消除蛋白质的较短版本，但当前评估工具并未将其标记为致病。

Cheeseman 实验室的研究人员，包括 Ly 和研究生 Matteo Di Bernardo，正在为临床医生开发一种新的评估工具，叫做 SwissIsoform，这个工具将识别影响特定蛋白质版本的相关突变，包括那些可能被遗漏的突变。

Fleming 说：“Jimmy 和 Iain 的工作将为全球的遗传疾病变异解释提供支持，并帮助将遗传差异与疾病症状的变化联系起来。事实上，我们最近发现了另外两名仅有影响两个其他蛋白质线粒体版本突变的患者，他们的症状同样比那些影响两个版本的突变患者轻。”

从长远来看，研究人员希望他们的发现有助于理解疾病的分子基础，并开发新的基因疗法：一旦研究人员了解细胞内发生了什么问题导致疾病，他们就能更好地制定解决方案。更直接地说，研究人员希望他们的工作能够通过为临床医生和罕见疾病患者提供更好的信息有所不同。

“作为一名平时不太接触患者的基础研究人员，知道自己的工作能帮助到具体的人，真的让人很满足，”切斯曼说。“随着我的实验室转向这个新方向，我听到了很多人试图应对罕见疾病、寻找答案的故事，这对我们来说非常鼓舞人心，因为我们努力为疾病生物学提供新的见解。”