文献学习||颅咽管瘤：何去何从？

概述

颅咽管瘤确诊后，患者常出现快速且过度的体重增加，导致病态的下丘脑性肥胖。这种状况通常归因于肿瘤本身或其治疗对下丘脑结构造成的损伤。受影响个体的长期预后往往较差，主要由于代谢综合征和心血管疾病风险升高、健康相关生活质量显著下降，以及过早死亡风险增加。下丘脑综合征的管理仍极具挑战性。本报告综述了颅咽管瘤患者在诊断、治疗及随访方面未来研究与临床进展的前瞻性观点。

分子病理与新兴疗法

颅咽管瘤是源于拉克氏囊残余成分的良性肿瘤，年发病率约为每百万人0.13-2例。目前公认两种具有独特分子特征的亚型：造釉细胞型（Adamantinomatouscraniopharyngioma，ACP）与乳头型（Papillary craniopharyngioma，PCP）。ACP呈现双峰年龄分布，好发于5-15岁儿童及45-60岁成人；而PCP几乎仅见于50-60岁的中老年患者。

在ACP中，CTNNB1基因的激活突变导致β-catenin积聚并异常激活WNT信号通路，而PCP以BRAF-V600E突变为特征，引发MAPK/ERK级联通路的持续激活。转化医学研究已推动BRAF/MEK抑制剂在PCP中的应用，早期研究显示出良好疗效。与此同时，小分子干预疗法正在研发中。未来分子研究方向可聚焦于：

针对造釉细胞型颅咽管瘤的疗法开发；治疗耐药机制的深入探究：解析乳头型颅咽管瘤在停用BRAF/MEK抑制剂后复发的分子基础，并通过联合疗法或间歇给药等策略应对，具有重要的临床转化意义；肿瘤细胞起源的阐明：系统揭示造釉细胞型与乳头型颅咽管瘤的发育起源及微环境相互作用机制，将为发现新型治疗靶点提供关键线索。

临床管理与预后

颅咽管瘤因毗邻重要神经血管及下丘脑结构，对外科治疗构成显著挑战。患者常合并多种并发症，严重影响长期生存率与生活质量。近二十年的研究持续证实该人群死亡率升高，标准化死亡比介于2.45至12.2之间，验证了早期观察结论。主要死亡原因包括心血管疾病、呼吸系统疾病及感染。

近年来，颅咽管瘤的手术策略已从激进的全切除转向更注重保护下丘脑的保守范式。当前标准治疗方案通常采用次全切除联合辅助放疗，旨在实现持久肿瘤控制的同时最大限度减少下丘脑损伤。当肿瘤侵犯或浸润下丘脑时，完全切除被视为禁忌，因下丘脑损伤会导致严重且不可逆的功能后果。显微外科与内镜技术的进步促进了这种保下丘脑手术方式的实施，显著改善了术后预后。值得注意的是，多项研究证实，在高手术量的专科神经外科中心能够实现最佳手术效果，尤其在下丘脑完整性保护方面。分子靶向疗法的出现进一步优化了治疗策略，特别是针对携带BRAF-V600E突变的乳头型颅咽管瘤。在部分高风险或手术难度大的病例中，靶向治疗使得仅通过活检即可实现肿瘤控制，从而避免了广泛切除相关的并发症。

未来研究需重点关注：死亡率相关因素的识别：需开展大规模研究以明确死亡率升高的预测因素，为制定干预措施提供依据。围手术期死亡率的系统评估：准确评估手术死亡率及其风险因素对术前沟通与预后优化至关重要。生活质量与神经内分泌功能的前瞻性评价：未来研究应超越影像学终点指标，系统评估不断发展的手术及药物治疗对认知功能、下丘脑相关并发症及患者整体健康的影响。

下丘脑性肥胖与下丘脑综合征

颅咽管瘤确诊及手术治疗后，许多患者出现快速且过度的体重增加，进展为下丘脑性肥胖（图1）。这种状况继发于肿瘤本身或治疗导致的下丘脑损伤。近期发布的获得性下丘脑性肥胖诊断共识确立了以下诊断标准：

a)存在导致下丘脑损伤的创伤性或肿瘤性事件，MRI可证实下丘脑病变；

b)体重指数快速持续增加（成人增长≥5%，儿童增长≥1.0个标准差），发生于下丘脑损伤后12个月内，且在为期24个月、每3个月一次的标准临床与人体测量监测中持续存在；

c)发展为肥胖状态（儿童BMI标准差评分≥+2.0，成人BMI≥25 kg/m²或≥30 kg/m²），并根据种族与民族特征进行调整。

图1.肿瘤位置与肥胖程度的关系。两名儿童期患者肿瘤均全切。鞍上肿瘤患者(c)下丘脑损伤，严重肥胖(b)；鞍内肿瘤患者(d)无下丘脑肥胖(a)

下丘脑性肥胖通常表现为广义下丘脑综合征的一部分，该综合征包含多种神经内分泌与行为障碍。其特征包括垂体激素缺乏、昼夜节律紊乱、体力活动减少、饥饿/饱腹感及口渴调节异常、体温调节失衡、神经认知功能障碍以及社会心理损伤。长期预后往往不佳，表现为代谢综合征易感性增加、心血管疾病风险升高、生活质量严重下降及死亡率上升。下丘脑综合征的管理仍具挑战性。近期已提出更新的个体化下丘脑综合征治疗路径。

传统生活方式干预效果有限，而中枢兴奋剂与胰高血糖素样肽-1受体激动剂等药物治疗显示出减重潜力。未来研究方向应包括：保下丘脑治疗策略与新疗法开发：完善手术与药物治疗方法以预防下丘脑损伤并减轻代谢后遗症。标准化疗效评估体系：建立经临床验证的评估终点，准确衡量临床试验中治疗干预的效果。治疗时序优化研究：明确靶向治疗与手术、放疗联合应用的最佳时机与整合方案。

放射治疗

Merchant等学者的研究显示，与采用传统光子治疗的历史队列相比，质子束疗法并未显著改善儿童颅咽管瘤患者的总生存率，且两组严重并发症发生率相近。然而值得注意的是，质子束疗法在认知功能保护方面优于传统光子治疗。Pan等学者近期发表的系统综述与荟萃分析进一步证实，与传统光子治疗方案相比，质子束疗法不仅能提高颅咽管瘤患者的生存预后，还能降低治疗相关毒性反应。未来放射肿瘤学研究方向应包括：多中心预后研究：需开展协作性临床试验，系统评估治疗模式、医疗机构专业水平与长期预后（包括生活质量及神经认知功能）之间的关联。治疗相关后遗症的评估：需对质子束疗法治疗残留或进展性颅咽管瘤的长期安全性与疗效进行系统性评价。靶向治疗联合方案探索：应研究放疗与靶向治疗的联合应用，特别是质子束疗法与BRAF/MEK抑制剂在乳头型颅咽管瘤中的协同作用，以明确其长期耐受性、协同效应及对疾病控制的影响。

生长激素缺乏症

肿瘤本身和/或治疗相关的生长激素缺乏是颅咽管瘤患者常见的内分泌并发症。及时规范地开展生长激素替代治疗对恢复正常生长速度、优化最终身高具有关键作用。该疗法还对代谢调节及整体生活质量产生重要积极影响。现有数据显示，接受生长激素替代治疗的患者并未出现肿瘤进展或复发率增加、继发性肿瘤发生率升高或总体死亡率上升的情况。对于新诊断的儿童颅咽管瘤患者，早期启动生长激素替代治疗已被证实可促进线性生长。后续研究方向应包括：评估生长激素缺乏症患儿更早启动替代治疗的获益；研究生长激素替代治疗对儿童及成人颅咽管瘤幸存者的代谢影响，进一步明确其在促进生长之外的全身性获益；评估长效生长激素类似物在确诊生长激素缺乏的颅咽管瘤患者中的安全性与疗效，为制定个体化给药方案及长期管理策略提供依据。

结论

专业诊疗水平与先进诊断治疗技术的应用，显著影响着颅咽管瘤患者的预后。建立多中心协作诊疗网络对于确保标准化、高质量治疗方案的实施及专科医疗资源的可及性至关重要。未来改善颅咽管瘤临床结局与生活质量的工作应优先着眼于深化对疾病分子发病机制的理解，这将对开发有效应对肿瘤进展及下丘脑侵犯的靶向疗法起到关键作用。同步推进的外科与放射肿瘤学技术创新应聚焦于保下丘脑策略，以最大程度减少长期神经内分泌与代谢后遗症。此外，亟需在政策层面推动制定并实施颅咽管瘤多学科诊疗的质量标准体系。

参考文献：Hermann L, Müller.(2025). Craniopharyngioma - What's next. Pituitary, 28(6), 125. doi:10.1007/s11102-025-01602-4

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