Nat Cell Biol | 生命起点的质检员：卵母细胞线粒体自噬如何守护代际健康

撰文丨易

在真核生物中，线粒体是能量代谢的核心细胞器，其通过卵细胞进行母系遗传。线粒体自身携带的DNA（mtDNA）编码对呼吸作用至关重要的蛋白质，其完整性对于胚胎发育、个体终身代谢健康乃至物种的世代延续都至关重要。然而，在卵母细胞完全发育成熟的过程中，高水平的活性氧和外源毒性物质会持续威胁mtDNA的稳定性，导致有害的mtDNA突变频繁出现。令人费解的是，尽管在成熟卵母细胞中常能检测到有害的mtDNA变异，但在其后代胚胎中这些突变却显著减少或消失，这暗示在从母体到子代的传递过程中，存在一种隐秘的、在细胞器水平上进行“净化选择”的机制。此前研究已在生殖系发育的早期阶段（如原始生殖细胞、进入减数分裂时）发现了一些清除突变mtDNA的机制，但这些机制主要作用于卵子发生的起始阶段。卵母细胞在成熟、等待受精的最后阶段，其线粒体既要维持高活性以满足能量需求，又极易积累损伤，此时如何确保将高质量线粒体传递给受精卵，仍是一个未解之谜。尤其关键的是，从卵母细胞到受精卵的过渡期，是母系遗传物质传递给子代前的最后一个关卡，但目前尚不清楚是否存在一个主动的、程序化的质量控制机制在此刻运作，以清除有缺陷的线粒体，从而保障胚胎活力和谱系的长期存续。

近日，美国杜克大学David R. Sherwood在Nature Cell Biology期刊发表题为Programmed mitophagy at the oocyte-to-zygote transition promotes lineage endurance的研究论文，揭示了在卵母细胞向受精卵转变过程中，一个由FUNDC1介导的程序性线粒体自噬机制。该机制通过主动清除受损线粒体及其有害的线粒体DNA突变，保障了胚胎的健康发育，并对于维持种群跨代遗传的稳定性至关重要。

首先， 作者团队 利用内源蛋白标记（如TOMM-20、NDUV-2）和特异性染料，对卵母细胞减数分裂成熟、排卵、受精直至形成合子的全过程进行了高分辨率活体成像，定量分析了此过程中线粒体蛋白含量、体积以及mtDNA核小体数量的动态变化。分析显示，在从最老的卵母细胞（-1 oocyte）过渡到合子的约20分钟内，线粒体的蛋白质标志物丰度、线粒体体积以及mtDNA核小体数量均发生了 约50%的显著降低 ，这表明线粒体含量在此阶段被主动削减。该过程并非随机发生，而是被发育程序精确编排：在缺乏精子的突变体中，线粒体的减少被完全阻断，证实其是受精信号诱导的 程序性发育事件 。 因此， 在由精子信号触发的、从卵母细胞到受精卵转变的这一特定发育窗口期，存在一个被精确定时的、程序性的大规模线粒体自噬事件，并将其命名为OZT期 （oocyte-to-zygote transition） 线粒体自噬。

在分子水平上，MOZT（mitophagy at oocyte-to-zygote transition） 的启动和执行依赖于一个有序的级联反应。 线粒体网络的碎片化 是首要且必要的步骤。研究发现，在OZT期间，线粒体动态蛋白DRP-1的转录和蛋白定位点均显著增加，驱动管状的线粒体网络分裂成更小、更离散的单元。当通过RNAi抑制DRP-1功能时，不仅线粒体碎片化被阻断，后续的自噬性降解也完全失效，表明碎片化是自噬体有效包裹线粒体的先决条件。随后的降解由 巨自噬通路 全面介导。抑制自噬体形成、延伸、与溶酶体融合或溶酶体酸化的任一关键步骤，均能完全阻止OZT期间的线粒体减少。通过pH敏感型荧光蛋白探针，直接观察到了 线粒体被酸化 的现象，即线粒体进入酸性溶酶体腔室被降解的直接证据。关键的是， 作者 鉴定出线粒体自噬受体 FUNDC1 是连接线粒体碎片化与自噬过程的核心枢纽。 fndc-1 基因突变不仅完全阻断了线粒体及其mtDNA在OZT期的减少，也同时抑制了线粒体碎片化和酸化过程。深入成像显示，FUNDC1在卵母细胞线粒体-内质网接触位点形成动态斑点，其中一部分稳定的斑点能长时间锚定在线粒体特定位置，并直接导致该位点发生 线粒体分裂事件 ，从而为自噬机制精准标记了底物。

在生理功能层面，MOZT的核心作用 是实现对有害 mtDNA的净化选择 。当线虫携带一个称为 uaDf5 的大片段mtDNA缺失突变时，在野生型母体中，该突变mtDNA的异质性水平在从卵母细胞传递到合子时会 显著降低约12.5% ，表明存在主动清除。然而，在 fndc-1 突变体中，这种清除效应完全消失，合子与卵母细胞的突变负荷无差异，这直接证明了FUNDC1介导的MOZT是执行此净化选择的分子机器。更重要的是，这一机制的缺失会引发灾难性的多代后果。在存在 uaDf5 突变或遭受紫外线（造成持续性mtDNA损伤）的压力下，缺乏FUNDC1的母本所产的后代， 胚胎死亡率急剧升高 。这些死亡胚胎的线粒体呈现功能失调的 “ 甜甜圈 ” 形态，且线粒体膜电位严重丧失，表明其能量代谢崩溃。通过 多代种群瓶颈实验 模拟小种群遗传，发现 fndc-1 突变种群在突变mtDNA或紫外线损伤的压力下，不仅单代生育力大幅下降，突变mtDNA的异质性水平更会 在世代间不断累积 ，无法被有效清除，最终导致种群生育力持续衰退直至 种群灭绝 。相比之下，拥有完整MOZT机制的野生型种群，则能有效控制突变负荷，维持较高的胚胎存活率和种群稳定性。

作者 还通过精密的遗传学实验排除了父本效应和胚胎自主性作用的可能性，证实FUNDC1的保护功能必须且仅需在母本卵母细胞的OZT阶段发挥。当卵母细胞感知到线粒体损伤（如紫外线或 uaDf5 突变）时，会主动上调FUNDC1水平，仿佛强化了这道 “ 质控闸门 ” ，以增强胚胎对遗传损伤的耐受性。

综上所述，MOZT代表了一个在生命起始原点运作的、至关重要的质量控制检查点。它通过FUNDC1协调的线粒体碎片化与自噬，在母系遗传物质传递的最后关头，主动清除受损的线粒体，像一个生物筛一样减少有害突变的垂直传播，从而保障了单个胚胎的生存能力和整个谱系跨代延续的持久韧性。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01854-z

制版人： 十一

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