Leukemia丨远端增强子eRNA“分工协作”，重塑 MYB 启动子选择并推动白血病耐药

基因表达的精确调控对细胞命运与稳态至关重要。除了启动子本身，远端增强子（ enhancer ）也能通过三维染色质构象（增强子 - 启动子环化）驱动靶基因转录。近年来，人们逐渐认识到，增强子转录产生的增强子 RNA （ enhancer RNA, eRNA ）并非 “ 转录噪音 ” ，而可能直接参与增强子功能执行，例如稳定增强子 - 启动子互作、招募蛋白因子等。

在 白血病中 ，转录因子 MYB 是维持白血病细胞恶性增殖的重要节点，其异常调控与 耐药 密切相关。值得注意的是， MYB 具有两个转录起始位点（ TSS1/TSS2 ），不同启动子 的 使用会改变转录本与蛋白亚型构成，但 “ 远端增强子如何决定 MYB 启动子选择、并进一步影响耐药 ” 仍缺乏清晰机制。

近日，上海海洋大学张俊芳/韩兵社团队在Leukemia杂志上发表了题为Distal enhancer RNAs regulate alternative promoter usage of MYB and drug resistance in human leukemia cells的文章。该研究揭示了MYB上游34 kb远端增强子产生的两条eRNA如何“分工”调控MYB不同启动子的使用，并驱动白血病耐药发生。

作者在 MYB 上游约 34 kb 的活性增强子区域鉴定到两条双向转录产生的 eRNA ： MY34UE-AS 与 MY34UE-S 。两者主要定位于细胞核内，并均能正向调控 MYB ，对邻近基因 HBS1L 无 影响，提示该调控具有一定特异性。

研究的关键在于，这两条 eRNA 并非简单 “ 共同抬高 MYB 总量 ” ，而是分工决定 MYB 不同 启动子 的 使用。 MY34UE-AS 促进 34 kb 增强子 区域 下游元件与 TSS2 的长程互作，偏向激活 TSS2 并 产生 截短亚型 ΔN MYB ；而 MY34UE-S 更倾向促进增强子上游元件与 TSS1 的互作，增强 TSS1 转录，更偏向驱动全长 MYB 的表达 。作者 用 3C-qPCR 与 ChIRP 从 “ 染色质构象 + RNA 结合位点 ” 两条证据链支持这一 “ 启动子偏好 ” 模型。

机制上， MY34UE-AS 的 TSS2 偏好与 PURB 相关： MY34UE-AS 可与 PURB 互作， PURB 在 TSS2 附近富集并促进 “ 下游元件 - TSS2” 环化；敲降 PURB 会显著削弱该互作，而对 “ 上游元件 - TSS1” 影响较小，提示 MY34UE-AS–PURB 轴为选择性激活 TSS2 提供关键支撑。

更重要的是，这套“启动子选择机制”直接连接到白血病耐药表型。在多种耐药模型 中，耐药细胞呈现一致趋势： MY34UE-AS 上调、 MY34UE-S 下调，两者比值升高。与此同时，尽管 MYB 总表达变化不明显，但 MYB exon2/exon1 比值上升，提示 TSS2 相对更活跃并导致 ΔN MYB 增加。功能验证同样指向 MY34UE-AS ：在耐药细胞中敲降 MY34UE-AS 更能降低 IC50 、恢复药敏，异种移植模型亦显示显著抑瘤效果。进一步 比较发现，Δ N MYB 促进 耐药 的能力强于全长 MYB ，提示耐药的关键不只是 “MYB 多不多 ” ，而是 “MYB 以哪种亚型在工作 ” 。

整体而言，该研究提出模型：远端增强子 eRNA 通过调控增强子 - 启动子环化，决定 MYB 启动子选择与亚型构成，从而在 “ 总 MYB 不变 ” 的情况下推动耐药发生；也提示耐药评估与干预可从 TSS2/TSS1 偏移、 ΔN MYB 比例及 MY34UE-AS/MY34UE-S 失衡等维度寻找更精细的指标与靶点。 该工作强化了一个值得被更广泛应用的概念 ， 增强子与 eRNA 可能在决定 “ 从哪里开始转录 ” 这一层级发挥关键作用，并通过改变蛋白亚型组成影响肿瘤适应性与治疗结局。

上海海洋大学水产与生命学院 的 王玉成 博士 、上海交通大学 医学院儿医中心王翔博士 和 新 疆医科大学基础医学院 李梦佳博士 为论文的共同第一作者。 上海海洋大学水产与生命学院的 张俊芳 教授和 韩 兵 社 副研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-02862-0

制版人：十一

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