南科大「国家杰青」团队，再发Nature Synthesis！

南科大 国家杰青再发Nature Synthesis！

手性季碳立体中心广泛存在于生物活性分子中，但其高效构建仍面临挑战。过渡金属催化的不对称自由基C(sp³)–C(sp³)交叉偶联，特别是使用外消旋叔烷基亲电试剂与烷基金属试剂的反应，虽具有潜力却极少实现。主要难点在于：叔烷基自由基与金属烷基物种作用缓慢，导致对映控制和化学选择性困难；同时两者均易发生多种副反应。尽管近期在化学选择性方面取得进展，但实现高对映选择性仍是巨大挑战。

鉴于此，南方科技大学刘心元教授报道了一种在温和反应条件下实现的铜催化对映收敛自由基C(sp³)–C(sp³)交叉偶联反应，成功将外消旋叔烷基亲电试剂与易于获取、稳定性良好的环丙醇进行高效偶联。研究的关键在于合理设计了一类喹啉衍生的N,N,N-配体，其能够形成配位饱和的铜中间体，在金属中心周围创造低空间位阻的环境，从而容纳叔烷基自由基并实现高化学选择性与对映选择性。该方法为快速合成具有空间拥挤立体中心的对映体富集、富含C(sp³)的构建单元提供了一个高度灵活的平台，有望在有机合成及相关领域发挥重要作用。相关研究成果以题为“Copper-catalysed enantioconvergent radical C(sp3)–C(sp3) cross-coupling of tertiary electrophiles with cyclopropanols for quaternary carbon formation”发表在最新一期《nature synthesis》上。

刘心元，南方科技大学讲席教授，国家自然科学杰出青年基金获得者，国自然优秀青年基金获得者，入选教育部特聘教授（青年）。1979年1月出生安徽安庆。2001年毕业于安徽师范大学化学系，获理学学士学位；2004年毕业于安徽师范大学化学系和上海有机所（联合培养），获理学硕士学位（导师：朱仕正研究员和王绍武教授）；2010年毕业于香港大学化学系，获哲学博士学位（导师：支志明院士）；

2010-2012年香港大学和美国Scripps研究所博士后（导师：支志明院士和Carlos F. Barbas III教授）；2012年9月入职南方科技大学化学系，任副教授、课题组长； 2018年1月晋升为南方科技大学终身正教授；2022年11月晋升为讲席教授。刘心元团队自从南科大开展独立工作以来，围绕“不对称自由基催化化学”这一科学难题开展了深入系统的研究，提出了独具特色的“手性阴离子-金属单电子催化剂”新策略，开发了简单化工原料参与的不对称自由基催化反应，解决了高活性自由基手性控制难题，并拓展了其在资源分子高效利用和手性药物合成中的应用示范研究。

【反应开发与配体优化】

为验证配体在对映收敛过程中的作用，研究选用环丙醇C1和外消旋α-溴-γ-内酰胺E1作为模型底物。在环境条件下，以CuTc/Cs₂CO₃为催化剂/碱体系，在甲苯溶剂中对多种手性配体进行了筛选。结果显示，单齿和双齿配体（如L1-L4）的反应效率和化学选择性较差，伴随生成氢原子转移产物（1a）、质子去金属化产物（1b）及二聚化产物（1c）。随后，研究转向三齿阴离子配体。其中，具有二苯基乙二胺手性骨架的N,N,P-配体L5能完全消耗亲电试剂E1，但仍伴随显著副反应。进一步研究发现，采用更硬的N,N,N-配体（如L8和L9）可增强Cu(II)-同烯醇中间体的稳定性，并在金属中心周围形成低空间位阻的配位环境，从而以较高对映选择性（e.e.值）得到产物1，但仍有少量副产物。为提高化学对映选择性，研究团队将目光转向易于修饰的金鸡纳碱衍生的手性骨架。然而，喹啉衍生的N,N,N-配体L10因C6'-甲氧基喹啉环与铜催化剂的配位而促进了副反应，效果不佳。为消除喹啉环的配位影响，研究人员设想在喹啉环的C2'位引入取代基以抑制副反应。令人欣喜的是，所设计的配体L11-L15不仅以良好的化学选择性促进了期望的交叉偶联路径，而且使产物1获得了高e.e.值。其中，在C2'位带有3,5-二氟苯基取代基的配体L12表现最佳，在标准条件下（10°C，p-二甲苯/甲苯混合溶剂）反应3天，能以88%的收率和94%的e.e.值获得产物1。

图 1. 发展外消旋叔烷基卤化物与环丙醇的对映收敛自由基C(sp3)–C(sp3)交叉偶联反应。

【底物范围】

该方法展现出良好的普适性（见图2与图3）。对于环丙醇类亲核试剂，多种芳基（带有甲基、三氟甲基、氟、甲氧基、苯基、4,5-亚甲二氧基、α-萘基等取代基，产物2-10）、呋喃/噻吩基（产物11-14）以及烷基（伯、仲、叔烷基侧链，产物15-22）取代的环丙醇均能顺利反应，以39-93%的收率和90-96%的 e.e.值得到相应产物。该反应还可用于复杂生物活性分子衍生物的后期官能化，如丙磺舒、吲哚美辛、奥沙普秦、萘普生及石胆酸等衍生物（产物23-27），能以高对映或非对映选择性获得烷基化产物。

图 2. 环丙醇底物范围

对于α-溴-γ-内酰胺类亲电试剂，其氮原子上的取代基可以是芳基（产物1，28-34）或易于脱除的叔烷基（产物35-36），均能以70-98%的收率和86-94%的 e.e.值得到相应产物（见图3）。此外，α-位带有简单脂肪族侧链（产物37-39）、烯丙基（40）或末端苯基（41）、氟（42）、硅醚（43）、醚（44）、缩醛（45）等官能团的底物均能良好兼容。

图 3. α溴γ内酰胺的底物范围

图 4. α-溴-β-内酰胺的底物范围

【合成应用】

为展示该方法的合成应用潜力，研究进一步将偶联产物转化为多种有价值的对映体富集季碳构建块（见图5）。例如，利用羰基的丰富化学反应性，产物1可通过Wolff-Kishner还原、Baeyer-Villiger氧化、Fischer吲哚合成和Wittig反应，分别转化为亚甲基、酯、烯烃和吲哚结构（71-74）。此外，内酰胺产物36和47可顺利发生开环反应，得到γ-氨基酸（76）、β-氨基酸（79）、β-氨基酮（81）和γ-氨基醇（80）。这些转化均未观察到明显的对映纯度损失，显示了该方法在合成多样化对映体富集季碳结构单元方面的高度适应性和实用性。

图 5. 合成实用性

【机理探究】

通过一系列机理实验对反应路径进行了验证（见图6）。在无亲电试剂E1存在下，仅使用催化量的CuBr或CuBr₂会生成环丙醇开环/质子去金属化产物1b；仅使用CuBr₂时，则观察到可能由铜-烷基键均裂产生的二聚化产物1c。对照实验表明，环丙醇的开环并非简单的碱促进过程，铜催化剂和亲电试剂E1对环丙醇的转化均至关重要。

自由基捕获实验发现，添加TEMPO或BHT作为自由基捕获剂会抑制碳-碳键形成，并分离得到相应的捕获产物（82和83），证实了反应涉及叔烷基自由基中间体。此外，使用带有悬挂烯烃的α-溴-γ-内酰胺进行偶联时，在标准条件下生成了环化产物85，而未得到交叉偶联产物86；使用n-Bu₃SnH对溴化物E9进行还原环化也得到了具有类似非对映体比例的环化产物84，这进一步支持了叔烷基自由基中间体的参与。同时，通过添加α,β-不饱和酮进行对照实验，排除了不对称Michael加成路径的可能性。综上，实验证据支持了图1c所示的反应机理：环丙醇在碱和铜催化剂作用下开环生成具有强单电子还原能力的Cu(I)-同烯醇中间体（I），其还原外消旋叔烷基卤化物生成前手性叔烷基自由基和配位饱和的L*Cu(II)-同烯醇络合物（II），随后发生对映选择性的C(sp³)–C(sp³)偶联完成催化循环。

图 6. 机制研究

【总结与展望】

总之，本研究成功建立了一种在温和条件下铜催化对映收敛自由基C(sp³)–C(sp³)交叉偶联的稳健策略，实现了外消旋叔烷基亲电试剂与环丙醇的高效、高选择性偶联。其成功关键在于合理设计了阴离子型N,N,N-配体，能够形成配位饱和且金属中心周围空间位阻低的铜中间体，从而有效容纳空间位阻大的叔烷基自由基，实现优异的化学选择性和对映选择性。该方法结合后续直接转化，为合成多种带有季碳立体中心的对映体富集、富含C(sp³)的构建块提供了一个高度灵活且实用的平台。预计这一策略将推动催化剂设计的发展，促进更多针对空间拥挤亲电试剂与亲核试剂的不对称C(sp³)–C(sp³)交叉偶联反应的开发，最终惠及有机合成及相关研究领域。