重新计算人类寿命“遗传账本”！Science最新研究揭示内在寿命的遗传贡献高达55%

人类寿命在多大程度上由基因决定？这一问题是衰老研究的核心。若能明确遗传因素的主导作用，将有助于揭示衰老的生物学机制、筛选长寿相关基因，并为医学与公共卫生干预提供靶点。然而量化遗传对人类寿命的贡献难度较大，虽已发现部分寿命相关等位基因，但环境因素对寿命的影响同样显著。

既往不同人群研究得出的人类寿命遗传力（heritability）估计值在15% -33%，近年大型谱系研究则降至6%-16%；该数值不仅低于实验室条件下杂交野生小鼠寿命的遗传力（38%-55%），也低于大多数人类其他生理性状的平均遗传力（49%）。这一差异引发了对遗传学在衰老中作用的质疑，也推动了科研人员探寻导致寿命遗传力被低估的潜在偏差和混杂因素。

近日，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员发现了两个关键但未被系统研究的影响因素：一是"外源性死亡率"（如感染、事故等非内在因素导致的死亡），这可能掩盖了"内源性死亡率"所对应的真实遗传贡献；二是研究中设定的不同"截止年龄"，即纳入研究对象的最低存活年龄。为此，研究团队通过数学建模，将死亡率分解为外源性与内源性两部分，并分析了来自丹麦、瑞典的经典双生子数据、SATSA（瑞典收养/双生子衰老研究）队列以及美国百岁老人兄弟姐妹数据。结果显示，在排除外源性死亡干扰后，人类内在寿命的遗传力估计值约55%，是先前普遍认知的两倍以上；不同疾病在不同世代中以不同程度遗传，其中心血管疾病和痴呆的遗传率高于癌症。总之，该研究明确了外源性死亡率是寿命遗传力低估的核心因素，为衰老遗传机制研究提供了关键参考。

外源性死亡率对遗传力估计的系统性干扰是该研究的核心发现。研究团队通过数学分析发现，外源性死亡率在生命早期至中年（约20-40岁）形成死亡率“平台期”，随后在老年期呈指数上升，但其斜率缓于内源性死亡率。值得注意的是，19世纪至20世纪初，外源性死亡率出现大幅下降。

研究团队将总死亡率拆解为恒定的外源性死亡率与年龄依赖的内源性死亡率，并结合Gompertz-Makeham模型利用三组双生子数据进行直观演示及更广泛的模拟。结果显示，外源性死亡率会降低不同遗传背景组群之间的平均寿命差异（减少组间方差），并增加早死个体比例拓宽寿命分布尾部（提高组内方差），最终导致双生子寿命相关性降低，遗传力估计值被低估。

图1.外在死亡率降低双生子队列中的寿命相关性

为精准校正该混杂因素，研究团队采用模型模拟的方法，通过两种互补的死亡率模型，即MGG模型（基于死亡率数据的经验拟合模型）和SR模型（基于损伤累积与清除机制的生物学模型），并将其校准到与双生子研究对应的历史人群死亡率数据上。两种模型均引入了遗传变异，通过拟合人类死亡率数据库的历史队列数据，分别模拟同卵双生子（共享全部基因）、异卵双生子（共享50%分离基因）的参数特征。

结果显示，随着外源性死亡率降低，双生子寿命相关性持续增强，遗传力显著上升；当外源性死亡率降至0时，遗传力趋于稳定，维持在50%左右，这是以往基于历史双胞胎研究（未充分校正外源性死亡）所得估计值（约25%）的两倍。研究团队还验证了模型的稳健性，证实仅外源性死亡率变异无法解释双生子寿命相关性，且外源性死亡率随年龄变化的设定不影响核心结论。上述结果表明，在理想条件下（无外源性死亡），人类内源性寿命的遗传率可高达50%，与实验室小鼠及人类其他复杂性状的遗传率水平相当，凸显遗传因素在决定寿命上限方面的重要作用。

图2. 排除外源性死亡率后，寿命遗传力增加

接下来，为验证“外源性死亡率降低会提高寿命遗传力估计值”这一理论预测，研究团队系统分析了SATSA队列，选取1900-1935年间出生且均存活至61岁的双胞胎。首先，通过三种独立方法估算出该队列整体的未校正寿命遗传力约为0.33。随后，将数据按出生年份进行分层（1900-1910, 1910-1920, 1920-1935），发现随着时间推移和外源性死亡率的显著下降（下降3倍），未校正遗传力同步上升约2倍，与模型预测一致。这一结果证实外源性死亡率降低可显著提升遗传力估计值。

此外，利用SATSA队列中的死因数据，研究团队还分析了不同死亡原因的遗传力差异及其年龄动态。结果显示，癌症死亡的遗传力在各年龄段相对稳定，约为0.3；心血管疾病死亡在较早年龄表现出较高遗传力，约为0.5，至100岁时降至近乎为0；痴呆症死亡的遗传率在80岁时最高（约0.7），之后下降并稳定在0.4-0.5，这提示遗传对寿命的作用因死因和年龄存在异质性。

图3.内在寿命的遗传力：数据与模型的比较

研究团队还分析了截止年龄的影响，发现其效应与外源性死亡率水平非线性相关：高外源性死亡率时，提高截断年龄可排除外在因素导致的早死个体，提升遗传力估计值；而在低外源性死亡率环境下（如现代），提高截止年龄会排除内在因素导致的早死信息，略微降低遗传力估计。

为验证模型普适性，研究团队分析了美国百岁老人兄弟姐妹的数据。通过将模型校准至美国历史死亡率并模拟兄弟姐妹共享50%基因的特征，模型成功复现了观测到的"超额生存优势比"。据此计算出的推导出的寿命遗传力在排除外源性影响后同样达到约50%，与双生子研究的校正结果高度一致。

基于上述分析，研究团队提出了一个标准化的"内源性寿命遗传力"（HIL）定义：在外源性死亡率为0、截止年龄为15岁时得到的遗传力估算值。根据此定义，研究团队整合了多个双胞胎队列、美国兄弟姐妹数据以及不同模型（SR和MGG）的校准结果，得到内源性寿命遗传力的稳健估计值为0.55±0.01，且“死亡率压缩”对该估计值无实质性影响，明确了人类内源性寿命的核心遗传贡献水平。

综上所述，该研究首次系统阐明外源性死亡率对寿命遗传力估计的混杂效应，将内在寿命遗传力校正至55%左右，解决了长期以来遗传力估计与其他物种及人类复杂性状的矛盾。该结果表明遗传学在人类衰老过程中扮演着关键角色，有望推动针对衰老根本机制和健康寿命延长策略的探索进入新的阶段。

参考文献：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz1187

01

02

03

04

05

快点亮"在看”吧！