上海交通大学凌代舜/浙江大学李方园合作最新Science子刊

在磁共振成像（MRI）中，顺磁性金属中心与水分子之间的直接偶极-偶极交互作用决定了造影剂的T1弛豫。具有多个未配对电子的金属螯合物长期以来主导着MRI造影剂领域。尽管基于纳米颗粒的造影剂理论上每个探针可提供更多顺磁性中心，但由于其与水分子的直接偶极交互作用不足，阻碍了其临床转化。

2026年1月30日，上海交通大学凌代舜和浙江大学李方园共同通讯在Science Advances在线发表题为“An electrophilicity-engineered magnetic sensor for MRI detection of dormant tumor cell clusters”的研究论文。该研究提出一种亲电性工程化磁性传感器（EEMS），其利用高电负性金属原子增强纳米传感器中顺磁性中心的亲电性，从而实现与水分子的直接亲电催化偶极交互作用（ECD），以提升MRI性能。

EEMS展现出显著的T1对比效果，在9特斯拉场强下纵向弛豫率为每毫摩尔每秒23.2，可在活体内可视化小至68.5微米的肿瘤细胞团。ECD-MRI技术能够检测并精准切除含有休眠肿瘤细胞团的腋窝淋巴结，使小鼠在术后100天存活率达到100%。EEMS增强的ECD-MRI为无创可视化先前难以检测的生物实体提供了一种变革性的成像原理。

体内成像的终极目标是实现不可见结构的可视化，阐明疾病发生与进展的分子和细胞机制，从而辅助临床疾病诊断并指导治疗。该领域面临的一项挑战在于，如何以亚百微米级分辨率对微观生物靶标进行体内可视化成像，例如休眠肿瘤细胞团、异常β-淀粉样蛋白沉积以及脑血管结构。实现如此高的分辨率对于在早期阶段检测和理解多种病理状态至关重要。例如，体内检测驱动转移的肿瘤细胞团对于有效的癌症诊断和干预至关重要。为实现这一目标，医学影像技术已取得显著进展，采用了诸如计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）以及多种光学成像方法等技术。然而，CT受限于软组织对比度不足，而PET和SPECT则存在若干缺点，包括辐射暴露、解剖分辨率不足以及成本高昂。尽管基于荧光和光声的光学成像技术能够对单个标记的微观实体（如循环肿瘤细胞）进行高分辨率追踪，但其有限的成像深度可能影响诊断准确性和灵敏度，尤其对于深部肿瘤或转移灶。

磁共振成像（MRI）作为一种强大的成像工具被广泛应用，具有高空间分辨率和深部组织穿透能力。虽然磁场强度≤3 T的常规磁共振成像（MRI）扫描仪可提供亚毫米级分辨率，但磁场强度≥7 T的超高场（UHF）MRI的出现提升了成像能力。UHF MRI能够实现空间分辨率达百微米级的体内成像，并且与较低场强的MRI系统相比，能以更短的扫描时间获得高分辨率图像。该技术对于成像目前其他模态无法检测到的、以往难以捉摸的微观生物靶标具有巨大潜力。然而，实现这一潜力的一个关键前提在于，需要具备能够提高成像灵敏度的高弛豫率MRI造影剂。

基于顺磁性金属离子（如Gd3+、Fe3+和Mn2+）的螯合物作为MRI造影剂受到关注，其旨在通过加速水分子的纵向（T1）弛豫来增强信号。然而，这些造影剂通常通过尿液快速排泄，限制了其在需要长时间扫描的高分辨率MRI中的应用。磁性纳米颗粒因其可调的尺寸依赖性磁性、多功能性以及易于进行表面修饰以偶联各种靶向分子（如抗体和多肽），被认为是高性能MRI造影剂的有力候选者。尽管单个纳米颗粒理论上比单个金属螯合物暴露更多数量的顺磁性中心，但目前基于纳米颗粒的MRI造影剂的实际弛豫性能尚未超越传统金属螯合物达到可比的程度。这一差异表明，可能有一部分顺磁性中心处于“淬灭”状态，从而限制了纳米颗粒充分发挥其弛豫潜力。

普通与ECD相互作用的MRI（图片源自Science Advances）

顺磁性材料作为T1造影剂的效能，根本上依赖于顺磁性中心未配对电子与水质子之间的“穿越空间”偶极-偶极交互作用。在经典模型中，这些电子-质子偶极交互作用被归类为内球、第二球和外球机制。其中，水质子直接与顺磁性中心配位的内球机制对整体造影效能贡献最大。根据Solomon-Bloembergen-Morgan（SBM）理论，这种交互作用受到关键参数的强烈影响，包括顺磁性中心与水分子之间的配位距离（rCH）、水质子的停留寿命（τm）以及配位水分子数量（q）。为了实现最佳的穿越空间偶极交互作用和稳健的T1造影效果，理想的造影剂应具备短的rCH（通常<0.3 nm）、大的q值以及相对较长的τm。

通常，增强顺磁性螯合物的纵向弛豫率（r1）值主要通过减少多齿配体的齿合度，从而为水分子配位提供可用位点来实现。尽管纳米颗粒理论上比螯合物提供更多配位点，但维持胶体稳定性的强配位表面活性剂的高密度会降低顺磁性中心的亲电性，从而削弱水分子配位。当前增强磁性纳米颗粒弛豫率的策略通常集中于通过调节表面配体的链长和基团电荷来降低疏水性和空间位阻。然而，这些方法主要改善了水分子可及性，而非强化内球水分子配位，因此其贡献实际上可忽略不计。此外，现有研究多集中于通过控制颗粒尺寸和自旋有序性来降低本征磁性，以减轻横向（T2）衰减效应。尽管如此，这些努力仅部分缓解了扫描过程中T1加权MRI信号的抑制，并未显著提高r1值。

在本研究中，作者开发了一种亲电性工程化的磁性传感器（EEMS），能够通过直接的亲电催化偶极-偶极（ECD）交互作用促进T1弛豫。ECD-MRI原理利用高电负性金属原子增强顺磁性中心的亲电性，促进水分子与亲电性增强的顺磁性中心之间的诱导效应。这种方法实现了内球强水分子配位，达成了水质子与顺磁性中心未配对电子之间直接的穿越空间偶极交互作用，从而使EEMS在9 T磁场下获得了高达23.2 mM−1 s−1的r1值。进一步将抗上皮细胞黏附分子（EpCAM）适配体固定于EEMS上以促进肿瘤细胞标记。所得的EEMS-适配体传感器在体外能够检测包含少于800个肿瘤细胞的微小细胞团，并在体内精确定位小至68.5 μm的微观肿瘤细胞团。经EEMS-适配体检测，在这些肿瘤细胞团的转移部位未观察到明显的CD31阳性血管，代表性免疫组织化学（IHC）图像表明，由于新生血管不足或肿瘤-免疫平衡，转移细胞的生长受到主动抑制（Ki67阴性），从而处于休眠状态。因此，在ECD-MRI引导下手术切除含有休眠肿瘤细胞团的恶性组织，显著提高了荷转移瘤小鼠的长期存活率，术后100天存活率达到100%。作者认为，EEMS增强的ECD-MRI作为一种变革性候选技术，有望彻底改变当前用于多种疾病诊断、监测和治疗的体内成像模式。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea5236