袁钧瑛院士团队最新Immunity：提出阿尔茨海默病治疗新策略

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

迟发性阿尔茨海默病（LOAD） ，通常在 65 岁以后发病，是阿尔茨海默病最常见的一种形式，占所有阿尔茨海默病病例的 90%以上。与早发性阿尔茨海默病主要由特定基因突变引起不同，迟发性阿尔茨海默病的病因尚不完全明确，其遗传风险因素更复杂，被认为是遗传、环境和生活方式等多种因素共同作用的结果。

全基因组关联研究（GWAS）强烈表明，神经炎症与迟发性阿尔茨海默病（LOAD）相关。LOAD 的遗传风险位点富含小胶质细胞中表达的基因，但小胶质细胞的 LOAD 风险基因之间的关系尚不清楚。

2026 年 2 月 2 日，中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛院士团队在 Cell 子刊Immunity上发表了题为： Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse proinflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors 的研究论文。

该研究表明，INPP5D对RIPK1激酶的抑制作用，抑制了多种促炎因子及晚发性阿尔茨海默病（LOAD）风险基因的表达，最终导致 神经元 TDP-43 病理、神经元丢失和运动功能障碍的发展。因此，提升或恢复 INPP5D 的功能，有望成为治疗晚发性阿尔茨海默病的潜在新策略。

在这项最新研究中，研究团队发现，一个重要的 LOAD 风险基因INPP5D的 N 端 SH2 结构域直接与细胞死亡调控因子RIPK1在 p-Y383 位点相互作用，从而抑制 RIPK1 激酶的激活。小胶质细胞的 INPP5D 缺失以细胞自主的方式促进 RIPK1 介导的多种 LOAD 风险基因、促炎细胞因子、补体和活性氧介质以及促炎信号介质（例如 TLR、MyD88、Nlrp3、gasdermin D 和 Zbp1）的转录诱导。

该研究还在与人类阿尔茨海默病（AD）发病机制相关的小胶质细胞亚型中发现了 RIPK1 调控的小胶质细胞转录组特征。此外，小胶质细胞的 INPP5D 缺失以非细胞自主的方式促进衰老依赖性 RIPK1 介导的神经元 TDP-43 病理、神经元丢失和运动功能障碍的发展。

该研究的核心发现：

• INPP5D 调控衰老过程中小胶质细胞 RIPK1 的活化；

• RIPK1 激活驱动小胶质细胞中的炎症和 LOAD 风险基因转录；

• 在人类阿尔茨海默病中脂质处理小胶质细胞亚型中发现的 RIPK1 激活标志物；

• 小胶质细胞的 INPP5D 缺失以非细胞自主的方式地促进神经元 TDP-43 病理变化。

总的来说，这项研究表明，INPP5D 在调控 RIPK1 介导的神经炎症方面发挥着细胞内调光器的作用，从而促进衰老相关神经退行性疾病，包括迟发性阿尔茨海默病（LOAD）和阿尔茨海默病-肌萎缩侧索硬化症（AD-ALS）共病。

论文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00036-1