RSV预防新突破！中国科学家找到“双保险”抗体，病毒想逃都没门！

今天想和大家聊聊一个让全球无数新手爸妈揪心的话题——呼吸道合胞病毒（RSV）。最近，一篇发表在《科学·转化医学》上的重磅研究，给这个领域的预防策略带来了令人兴奋的新思路。我花了一下午仔细啃完了这篇论文，现在就带大家看看，科学家们是如何“组团”对抗这个狡猾的病毒的。

摘要：RSV是婴幼儿下呼吸道感染的头号元凶，但疫苗和抗体药物的研发之路一直充满挑战。现有的单克隆抗体疗法，比如我们熟悉的尼塞维单抗（nirsevimab），虽然有效，但面临一个潜在风险：病毒可能会“变异逃脱”。这项新研究另辟蹊径，从人体内筛选出了一对“黄金搭档”抗体——1A2和1B6。它们就像两个配合默契的狙击手，分别瞄准了RSV病毒表面F蛋白上两个高度保守且互不干扰的“死穴”。当把它们组合成“鸡尾酒疗法”时，不仅中和能力超强，更重要的是，能极大地防止病毒逃逸。动物实验证明，这个组合拳能有效保护小鼠和棉鼠，对抗包括耐药株在内的多种RSV毒株。这或许为下一代RSV预防策略点亮了一盏明灯。

一、 RSV预防：一场与变异赛跑的攻坚战

说起RSV，很多家长可能心有余悸。它专挑小宝宝下手，尤其是6个月以下的婴儿，感染后很容易发展成严重的肺炎或细支气管炎。直接给婴幼儿注射中和抗体，是当前公认最有效的预防手段之一。好比给孩子的免疫系统请来了一支“外援”特种部队。

但病毒也不是省油的灯。它们会通过不断变异来逃避抗体的追杀，这就是所谓的“免疫逃逸”。历史上，一些抗体药物就曾因此折戟沉沙。目前广泛使用的尼塞维单抗，其靶点位于病毒F蛋白的顶端，这个位置虽然关键，但在自然流行的病毒中，已经观察到了一些可能降低药物敏感性的变异。这就好像门锁虽然好用，但小偷已经偷偷配了几把略有差异的钥匙。科学家们一直在思考：有没有办法把门锁死，让病毒无路可逃？

二、 “黄金搭档”的诞生：从人体内寻找最优解

最好的答案，往往藏在人体自身。这项研究的研究团队从健康成年人的血液中，分离出了针对RSV F蛋白的记忆B细胞。你可以把这些细胞想象成免疫系统的“老兵”，它们记得病毒长什么样，并能快速制造出精准的抗体。

经过一系列复杂的筛选，他们从68个候选抗体中，锁定了两个表现最出色的“尖子生”：1A2和1B6。表面等离子共振（SPR）实验显示，这两个抗体都只认病毒感染前的形态（pre-F蛋白），对感染后的形态（post-F蛋白）理都不理，说明它们非常“专一” 。 这种专一性对于有效阻断病毒感染至关重要。

图 1 单克隆抗体 1A2 和 1B6 对多种呼吸道合胞病毒（RSV）毒株具有结合和中和活性

更厉害的是它们的“业务能力”。在体外中和实验中，1A2和1B6对多种RSV实验室毒株和临床分离株都展现出了广谱且强效的抑制能力]。面对31种临床病毒株，它们的平均中和效力远超老药帕利珠单抗（palivizumab），与尼塞维单抗相比也各有千秋。

三、 结构揭秘：为何“1+1>2”？

光有效还不够，关键是要明白它们为什么有效。研究人员利用冷冻电镜（cryo-EM）这把“分子照相机”，拍下了1A2和1B6同时结合在病毒F蛋白上的高清三维结构。

图 2 呼吸道合胞病毒 A2 型融合前 F 蛋白与 1A2、1B6 抗原结合片段的复合物（RSV A2-pre-F:1A2:1B6）冷冻电子显微镜结构揭示非重叠结合位点

图像一目了然：1B6像一顶帽子，扣在F蛋白三聚体的“头部”；而1A2则像一条腰带，紧紧箍住它的“腰部”。两个抗体结合的表位互不重叠，完美印证了之前的竞争结合实验。这种空间上的互补，是它们能协同作战的基础。

图 3 1A2 与 1B6 联合使用对单一抗体耐药突变体仍保持中和活性

深入分析发现，这两个靶点都是病毒上高度保守的区域。保守意味着病毒很难通过突变这里来逃生，因为一旦突变，往往自己也就活不成了。这就像攻击承重墙，敌人想改都改不了。而且，它们结合后能稳定F蛋白的预融合构象，直接卡住了病毒与细胞膜融合的关键步骤，让病毒“有钥匙也开不了门”。融合抑制实验也证实了这一点。

四、 终极考验：能否封死病毒的逃逸之路？

理论的完美需要实践的检验。最激动人心的部分来了：抗病毒逃逸实验。研究人员模拟临床用药的压力，用单个抗体或抗体组合去“训练”病毒，看它能否逃出来。

结果非常戏剧性。在尼塞维单抗或单独使用1A2、1B6的压力下，病毒经过多代传代后，果然出现了“逃逸突变体”，比如导致1A2失效的G446E突变，或让1B6失效的Q94R突变。然而，当1A2和1B6联手组成鸡尾酒时，病毒被“拿捏”得死死的，连续传代20次都没能逃出生天！

图 4 1A2-TMYTE 和 1B6-YTE 单独及联合使用对 BALB/c 小鼠呼吸道合胞病毒（RSV）感染具有预防效果

这背后的逻辑很直观：病毒想同时变异躲开两个攻击完全不同的抗体，难度是指数级上升的，生存成本太高。这张“双保险”的安全网，极大地降低了耐药风险。后续的中和实验也证实，抗体组合对单个抗体产生的逃逸突变株依然有效。

五、 动物体内：实打实的保护效果

实验室数据漂亮，那在活体动物身上管用吗？研究者们对这两个抗体进行了Fc工程化改造，延长了它们在血液里的存活时间，然后分别在BALB/c小鼠和棉鼠模型中进行了预防性给药测试。

图 5 1A2-TMYTE 与 1B6-YTE 联合使用对棉鼠模型中呼吸道合胞病毒（RSV）感染具有广谱保护作用

无论是感染RSV A2还是B18537毒株，1A2-TMYTE和1B6-YTE单独使用或组合使用，都能显著降低小鼠肺部和鼻腔的病毒载量，效果与尼塞维单抗相当甚至更优。计算出的体内EC90值（提供90%保护所需的血清浓度）也显示了它们的强效。

在棉鼠这个更接近人类RSV感染的模型中，抗体组合的广谱保护能力得到了进一步彰显。它不仅有效对抗了标准毒株，更重要的是，对1A2耐药株、1B6耐药株乃至尼塞维单抗耐药株的攻击，都表现出了坚实的防护力。例如，面对尼塞维单抗耐药株，抗体组合使肺部病毒滴度降低了惊人的296倍。

六、 展望未来：抗体“鸡尾酒”的时代来了吗？

这项研究给我的启发很深。它不仅仅发现了两个优秀的抗体，更验证了一种应对易变异病毒的策略优越性：用多靶点、高保守的抗体组合，构建一道病毒难以逾越的屏障。

当然，这条路还在探索中。比如，这种组合在非人灵长类动物中的效果如何？治疗已感染的患者是否同样有效？这些都需要后续研究来回答。此外，如何平衡抗体组合的复杂度与生产成本，也是未来转化必须考虑的现实问题。

但无论如何，这项工作是向前迈出的坚实一步。它告诉我们，面对RSV这样狡猾的对手，或许“兄弟同心，其利断金”的抗体鸡尾酒疗法，才是更稳妥、更长久的守护之道。为孩子们的呼吸健康多上一道保险，永远是科研最值得努力的方向。

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