上海
近日，浙江大学医学院附属第一医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Oncolytic peptide LTX-315 targets PD-L1 to improve antitumor immune response of nanosecond pulse electric field in liver cancer”，本研究发现 nsPEF 上调了肝癌细胞中程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的表达，导致 CD8+ T 细胞功能障碍。LTX-315 降低了 nsPEF 介导的 PD-L1 水平升高，并恢复了 CD8+ T 细胞的细胞毒性。此外，LTX-315 与 nsPEF 联合作用诱导了增强的免疫原性细胞死亡，从而激活了树突状细胞和 CD8+ T 细胞。另外，LTX-315 改善了经 nsPEF 处理的肝癌细胞中的抗原加工和呈递。尤其是，nsPEF 与 LTX-315 的联合应用通过促进树突状细胞向肿瘤引流淋巴结迁移、肿瘤内免疫细胞浸润以及潜在的免疫记忆以防止肿瘤转移，实现了持久的肿瘤控制和荷瘤小鼠生存期的延长。
nsPEF与LTX-315联合应用：调控肝癌细胞免疫相关机制及实现持久抗肿瘤效应
01
nsPEF 上调了肝癌细胞中程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的表达，导致 CD8+ T 细胞功能障碍。LTX-315 降低了 nsPEF 介导的 PD-L1 水平升高，并恢复了 CD8+ T 细胞的细胞毒性。此外，LTX-315 与 nsPEF 联合作用诱导了增强的免疫原性细胞死亡，从而激活了树突状细胞和 CD8+ T 细胞。另外，LTX-315 改善了经 nsPEF 处理的肝癌细胞中的抗原加工和呈递。值得注意的是，nsPEF 与 LTX-315 的联合应用通过促进树突状细胞向肿瘤引流淋巴结迁移、肿瘤内免疫细胞浸润以及潜在的免疫记忆以防止肿瘤转移，实现了持久的肿瘤控制和荷瘤小鼠生存期的延长。
LTX-315在nsPEF治疗后恢复了CD8+ T细胞对肝癌细胞的细胞毒性
02
为评估 LTX-315 诱导的 PD-L1 表达降低是否对 CD8+T 细胞的细胞毒性产生影响，研究人员建立了一个共培养系统，使用从小鼠脾脏中分离出的 CD8+T 细胞和经 LTX-315、nsPEF 或其组合预处理的 Hepa 1–6 细胞。共培养 24 小时后，收获 CD8+T 细胞和 Hepa 1–6 细胞进行流式细胞术分析。结果表明，与对照组相比，nsPEF 组中 IFN-γ+、TNF-α+和 IL-2+CD8+T 细胞的比例显著降低，而 Granzyme B+和 Perforin+CD8+T 细胞的比例未发生变化。相反，与经 nsPEF 预处理的 Hepa 1–6 细胞共培养后，IFN-γ+、TNF-α+和 IL-2+CD8+T 细胞的比例在经 nsPEF 与 LTX-315 联合预处理的 Hepa 1–6 细胞组中显著升高。
接下来，研究人员评估了 CD8+T 细胞的杀伤能力。结果表明，与对照组相比，经 nsPEF 处理的 Hepa 1–6 细胞对 CD8+T 细胞的杀伤能力显著降低；然而，LTX-315 处理的 Hepa 1–6 细胞对 CD8+T 细胞的细胞毒性增强。此外，联合治疗显著提高了 CD8+T 细胞介导的细胞毒性，优于单独的 nsPEF 治疗。总之，nsPEF 使肝癌细胞对 CD8+T 细胞介导的杀伤产生抗性，从而降低了其细胞毒性效力。然而，这种效应被 LTX-315 显著逆转，恢复了肿瘤细胞对 CD8+T 细胞介导的细胞毒性的敏感性。
LTX-315 能够恢复经非热等离子体电脉冲（nsPEF）处理后的 CD8+ T 细胞对肝癌细胞的细胞毒性
结论
03
在本研究中，与单独使用非侵入性脉冲电场（nsPEF）相比，联合治疗后肿瘤引流淋巴结（TdLNs）中迁移性树突状细胞（DCs）和 cDC1 细胞数量增加，这为淋巴结重塑和持久的 T 细胞记忆编程提供了更有力的潜在基础。这种持久抗肿瘤免疫的协同作用有望预防肝癌的复发和转移。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012438
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