上海
撰文 | 阿童木
为机体维持稳态，细胞必须在营养供给与代谢需求之间保持精细平衡。不同细胞状态对应着不同的物质需求，因此细胞需要通过调节营养摄取或重塑代谢网络加以适配。传统观点认为，快速增殖的细胞由于生物量合成增强，必然提高整体代谢通量。这一判断在整体层面成立，但也掩盖了一些关键事实：其一，ATP生成很少成为细胞增殖的直接限制因素，能量过多反而可能抑制细胞周期推进；其二，脂质需求并不随增殖线性上升，分裂与非分裂细胞在新膜合成速率上相近，差异主要体现在膜是用于细胞扩增还是更新【1,2】。因此，明确不同细胞状态下真正受限的代谢资源，是理解代谢适应性乃至实现精准干预的重要前提。
细胞应对供需变化的重要方式之一，是通过转录因子协调基因表达，从而系统性重塑代谢程序。在营养或基因组应激条件下，肿瘤抑制因子p53被激活，进而抑制过度糖酵解、促进氧化代谢，并在氨基酸匮乏时增强合成、抑制消耗，以维持代谢平衡。值得注意的是，p53的激活往往伴随细胞状态改变，如生长阻滞、衰老或死亡，而这些状态转换本身必然重塑细胞的代谢需求【3】。然而，在这些情境下究竟哪些代谢资源成为限制因素，以及p53是否主动协调对此类限制的适应，仍缺乏系统认识。
2026年1月7日，纪念斯隆凯特琳癌症中心Lydia W. S. Finley实验室等在
Nature Cell Biology杂志发表了题为
p53 increases phospholipid headgroup scavenging in senescence的研究文章，发现 p53激活并非单纯增强脂质合成通量，而是通过转录激活自噬与溶酶体程序，促进膜磷脂周转和脂质头基回收，从而补充磷酸乙醇胺以支撑 Kennedy通路。阻断这一 “ 回收— 再利用” 轴在 p53激活背景下显著损害细胞稳态，提示脂质头基供给是衰老细胞面临的关键限制节点。
由于p53是一种强效肿瘤抑制因子，许多细胞系中其功能受损，妨碍了对其代谢作用的研究。为此，作者采用了可控恢复p53活性的鼠源胰腺导管腺癌（PDAC）细胞模型。在该模型中，p53通过靶向Trp53的可诱导短发夹RNA在多西环素（dox）存在时被抑制；去除dox后，p53得以稳定表达，细胞迅速进入生长阻滞并表现出衰老特征。代谢组分析显示，p53激活伴随核苷酸相关代谢物下降，而磷酸乙醇胺（PEtn）是其中上调最为显著的代谢物。这一现象在多个正交系统中均可观察到，并严格依赖p53的存在。进一步分析表明，PEtn的积累与p53激活后启动的衰老程序密切相关，而并非p53稳定本身的直接结果。
PEtn是Kennedy通路中合成磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰胆碱（PC）的关键中间体，用于磷脂的从头合成。p53激活后，PE、PC及其他膜磷脂总量普遍升高，伴随轻微的脂肪酸不饱和度变化。同位素示踪实验显示，p53激活增强葡萄糖向脂肪酸和甘油骨架的碳流输入，提高膜磷脂的新生合成速率；同时，磷脂总量的增加也提示膜周转显著加快。为支撑这一过程，脂肪酸、甘油和丝氨酸可由葡萄糖合成，而乙醇胺本身无法从头合成，主要依赖外源供给或内源回收。这些结果表明，p53通过激活Kennedy通路促进膜磷脂合成，从而引出了p53激活细胞中乙醇胺来源的问题。
进一步实验发现，p53激活并未增强外源乙醇胺的摄取，也未依赖磷脂酰丝氨酸脱羧途径补充PE。相反，即使在缺乏外源乙醇胺的条件下，p53激活细胞仍能维持PEtn水平；同位素标记结果也显示，外源乙醇胺对PEtn的贡献显著降低。这提示p53激活主要依赖内源途径补充乙醇胺头基。在机制上，p53上调多种鞘脂代谢和溶酶体相关基因，增强膜脂降解和鞘氨醇周转，从而释放可再利用的头基中间体。药理和遗传干预进一步证实，抑制鞘氨醇合成或其降解起始步骤，可特异性削弱p53激活细胞中的PEtn积累，表明鞘脂周转在这一过程中发挥重要作用。
PEtn的积累依赖p53的转录激活能力。使用转录激活域突变体的实验表明，TAD1对 PEtn的诱导至关重要，而TAD2可在一定程度上补偿其功能。转录组分析显示，在衰老背景下，p53激活显著诱导自噬和溶酶体相关基因，其中包括直接靶基因Atg7。自噬通量的增强在时间上与PEtn的积累高度一致，抑制溶酶体酸化或敲除Atg7均可阻断这一代谢特征。由此，p53通过转录激活自噬——溶酶体网络，促进膜脂降解和头基回收，从而为Kennedy通路持续供给底物。
在功能层面，作者进一步探究了p53激活是否创造新的代谢依赖。敲除Kennedy通路关键酶PCYT2在p53沉默细胞中几乎不影响生长，但在p53激活背景下却引发显著的细胞器重塑、衰老加重及增殖受损。电镜下线粒体与内质网发生异常重排，提示细胞试图通过替代途径补偿膜磷脂不足。体内实验同样表明，PCYT2缺失显著抑制p53激活肿瘤的生长。这些结果表明，Kennedy通路在p53沉默细胞中具有较高耐受性，而p53激活则创造了对PCYT2的特异依赖。
作者进一步利用聚焦代谢基因的sgRNA文库，对KPsh细胞进行了CRISPR–Cas9遗传筛选，结果显示p53激活显著增强了细胞对脂质代谢和溶酶体功能基因的依赖，尤其集中于鞘脂代谢和溶酶体酸化模块。抑制这些通路在p53激活背景下明显降低细胞适应性，而在p53沉默状态下影响有限，涉及的关键因子包括CERS2、HNF4A以及溶酶体酸化相关基因。
综上所述，本研究揭示了p53在细胞衰老中的一项此前未被充分认识的稳态调控功能：通过激活自噬和溶酶体介导的脂质头基回收，维持膜磷脂供需平衡。在缺p53的情况下，阻断磷酸乙醇胺向磷脂酰乙醇胺的转化仍可被细胞耐受；而在p53激活后，这一过程则成为维持细胞稳态的关键支点，其受损会引发细胞器重塑并干扰生长与基因表达。脂质头基回收由此构成一种依赖细胞状态的代谢脆弱性。
https://doi.org/10.1038/s41556-025-01853-0
制版人： 十一
参考文献
1. Faubert, B., Solmonson, A. & DeBerardinis, R. J. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science368, eaaw5473 (2020).
2. Jackson, B. T. & Finley, L. W. S. Metabolic regulation of the hallmarks of stem cell biology.Cell Stem Cell31, 161–180 (2024).
3. Kruiswijk, F., Labuschagne, C. F. & Vousden, K. H. p53 in survival, death and metabolic health: a lifeguard with a licence to kill.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.16, 393–405 (2015).
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