老药新用：刘三宏团队破解抗抑郁药帕罗西汀抗肿瘤免疫机制

近日，我校交叉科学研究院刘三宏团队联合海军军医大学张卫东团队及长征医院周海洋团队，在国际知名学术期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表研究成果。论文以“Paroxetine repurposing enhances antitumor immunity via SPOP-mediated PD-L1 ubiquitination and proteasomal degradation”为题，系统阐明常用抗抑郁药物帕罗西汀可通过降解免疫抑制蛋白PD-L1激活肿瘤免疫，成功实现“老药新用”。这一发现为肿瘤免疫治疗提供了已上市、低成本、可口服的新型治疗选择，临床转化前景十分广阔。

近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫疗法虽取得革命性进展，但仍面临诸多瓶颈：治疗费用高昂，让不少患者望而却步；患者应答率有限，部分患者难以从中获益；同时，耐药性问题也制约着治疗效果的持续发挥。而开发全新小分子抑制剂，往往存在过程复杂、研发周期漫长等问题。为此，研究团队另辟蹊径，聚焦“老药新用”这一创新策略。经过深入研究，团队发现已在临床上广泛应用的抗抑郁药物帕罗西汀，具备高效诱导肿瘤细胞内PD-L1蛋白降解的独特能力。机制研究进一步揭示了其作用路径：帕罗西汀通过特异性作用于E3泛素连接酶SPOP，稳定其功能，进而促使PD-L1发生泛素化修饰，并通过蛋白酶体途径被降解，从源头上解除PD-L1对免疫细胞的抑制，让免疫细胞重新恢复对肿瘤细胞的杀伤能力。在动物实验中，帕罗西汀展现出优异的抗肿瘤效果：与现有CTLA-4抗体联用可产生协同抗肿瘤作用，显著提升治疗效果；同时，它还能有效重塑肿瘤免疫微环境，促进杀伤性T细胞向肿瘤组织浸润，并减少免疫抑制性细胞的数量。值得关注的是，在AOM/DSS诱导的结肠癌模型中，帕罗西汀同样表现出显著的抗肿瘤活性，验证了其治疗潜力。

该研究的突出亮点在于其强大的临床转化价值。帕罗西汀作为一款长期应用于临床、安全性已得到充分验证的口服药物，将其“重新定位”用于肿瘤治疗，有望大幅缩短新药研发周期、显著降低医疗成本。此外，其良好的组织渗透性，还可能克服传统抗体药物在肿瘤内部渗透不足的局限，进一步提升治疗效果。这一研究成果不仅阐明了帕罗西汀通过降解PD-L1发挥抗肿瘤作用的全新免疫机制，更为突破当前肿瘤免疫治疗瓶颈提供了双重新思路：一方面，为无法承担昂贵生物制剂治疗，或对现有疗法产生耐药性的患者，提供了一种经济、便捷且有效的新治疗选择，切实解决患者临床需求；另一方面，也为癌症治疗研发领域提供了创新范式，利用临床成熟药物加速抗癌药物研发进程，为相关领域创新提供了重要借鉴。

我校交叉科学研究院博士研究生许梦婷、硕士研究生许寒池以及海军军医大学讲师田赛赛为论文共同第一作者，交叉科学研究院刘三宏研究员、王群副研究员，海军军医大学张卫东教授、长征医院周海洋主任以及上海彗天锦泽生物医学科技有限公司张彪为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家中医药管理局创新团队项目及上海市中药化学生物学前沿研究基地项目的资助支持。

供稿：科技处、交叉科学研究院

图片：科技处、交叉科学研究院