Cell Metab | 肿瘤劫持免疫细胞线粒体以逃避免疫监视并促进淋巴结转移

撰文 |Sure

线粒体转移指的是 细胞之间发生线粒体的水平转移，是近年来被广泛认可的一种细胞间通讯模式，会重塑受体细胞的代谢、应激反应与功能状态【1-5】。肿瘤研究中已有证据表明外源线粒体可增强肿瘤细胞的 OXPHOS（oxidative phosphorylation，氧化磷酸化）、提高代谢压力下存活能力并影响治疗耐受，但两个关键空白仍然存在：不同供体细胞类型（免疫细胞、基质细胞等）转移的线粒体是否会在肿瘤细胞内触发不同的功能后果？尤其是 线粒体转移 是否会改变肿瘤细胞与免疫系统的相互作用，从而影响转移过程？淋巴结转移是肿瘤扩散的重要早期事件，会导致更系统性的免疫控制受损【6】。淋巴结中免疫 - 肿瘤互作决定了肿瘤细胞是否被清除、是否能够建立转移灶。现有研究提示T细胞与巨噬细胞可能向肿瘤细胞转移线粒体，但其他免疫细胞是否也参与、以及这种过程是否会促进肿瘤在淋巴结定殖仍不清楚。

近日， 来自 美国 斯坦福大学 的 Derick Okwan-Duodu 课题组 在 Cell Metabolism 上 发表了论文 Mitochondrial transfer from immune to tumor cells enables lymph node metastasis 。 在本研究中，作者提出免疫细胞向肿瘤细胞的线粒体转移不仅是代谢补给，更可能是肿瘤诱导宿主免疫解除武装的一种机制；并且外源线粒体进入肿瘤细胞后，可能通过影响线粒体结构 、 遗传物质稳定性，触发免疫逃逸相关信号通路，使肿瘤细胞更易在淋巴结存活与扩增。

作者首先研究 肿瘤细胞在体内 是否能 从免疫细胞获得线粒体，并在淋巴结转移灶中显著富集 ？研究发现， 在多种肿瘤模型（结肠癌MC38、乳腺癌E0771、黑色素瘤B16等）中，肿瘤细胞普遍出现宿主线粒体信号 ， 原发灶约16–24%肿瘤细胞为受体（Dendra2 + ， 代表获得宿主线粒体）。在骨髓嵌合模型中，肿瘤细胞同样获得Dendra2，证明供体来自免疫细胞。 此外， 在引流淋巴结中的肿瘤细胞，Dendra2 + 比例进一步升高（约30–42%），提示线粒体获得与淋巴结定殖有关。通过将肿瘤细胞直接植入淋巴结对照，作者推断这种富集更可能来自有利于定殖 和 扩增的选择，而非淋巴结局部转移速率本身更高。体外实时成像显示转移发生于接触后数分钟，且受缺氧与炎症刺激增强；阻断细胞接触、肌动蛋白、TNT （ 隧道纳米管 ） 或敲低GAP43均降低转移。GAP43缺失肿瘤的 淋巴结转移 显著下降，提示TNT介导的线粒体捕获对转移具有功能性贡献。 这些结果提示我们，免疫细胞向肿瘤细胞的线粒体转移是普遍现象，且在淋巴结转移相关背景下呈富集趋势，并依赖直接接触与TNT相关结构通路。

作者接着回答第二个关键问题：免疫细胞把线粒体转移给肿瘤细胞后，作为供体的免疫细胞本身会发生什么变化？这种变化是否可能削弱抗肿瘤免疫反应，从而为 淋巴结转移 创造条件？ 研究发现，在多种抗原呈递细胞中，线粒体丢失 细胞仍保持存活，但出现一致的功能缺陷 ，如 抗原呈递相关分子下降 、 共刺激分子下降 和 免疫抑制配体上升 等， 这意味着即使免疫细胞没有死亡，其激活T细胞并启动有效免疫反应的能力也被削弱，同时抑制信号增强。在CD8 T细胞中，线粒体丢失细胞呈现耗竭样和低功能特征。此外，在NK细胞中，线粒体丢失细胞同样表现为细胞毒性下降，并与线粒体形态改变相关。这些结果表明， 免疫细胞向肿瘤细胞转移线粒体后，供体免疫细胞功能被广泛削弱（抗原呈递、共刺激与细胞毒性均下降），这会降低肿瘤免疫监视强度，为肿瘤在淋巴结逃逸与定殖创造条件。

最后，作者继续完善机制—— 肿瘤细胞为何因获得线粒体而更能在淋巴结定殖？ 作者发现 Dendra2 + 肿瘤细胞 呈现多种有利于转移的特征，该类细胞更 倾向从静止期进入增殖期 ， 迁移侵袭能力增强 ， 同时显著上调免疫逃逸相关分子 ，符合 淋巴结环境中逃逸免疫清除的需求。 这种免疫逃逸 程序的触发并非主要依赖代谢 和 ATP增强 ， 说明关键驱动更可能是线粒体相关的免疫感知信号，而不是传统的能量补给。 在分子机制层面，外源线粒体融合导致ROS升高，进一步使肿瘤自身mtDNA泄露至胞质，从而激活 cGAS - STING 通路，启动I型IFN程序，诱导免疫逃逸表型。阻断 阻断cGAS/STING/IRF3不影响原发瘤或 线粒体转移 发生，但显著抑制 淋巴结转移事件。更重要的是，这些机制也在人类数据中得到验证和支持。

总的来说， 肿瘤细胞会主动从多种免疫细胞中劫持线粒体，这一过程一方面削弱免疫细胞的杀伤与呈递功能，另一方面在肿瘤细胞内激活cGAS - STING–I型干扰素通路，诱导免疫逃逸程序。获得免疫来源线粒体的肿瘤细胞更容易在淋巴结定殖，促进早期转移。该研究揭示了线粒体劫持是一种肿瘤逃避免疫监视并推动转移的关键机制。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.014

制版人： 十一

参考文献

1. Berridge, M.V., Zobalova, R., Boukalova, S., Caicedo, A., Rushworth, S.A., and Neuzil, J. (2025). Horizontal mitochondrial transfer in cancer biology: Potential clinical relevance.Cancer Cell43, 803–807.

2. Liu, D., Gao, Y., Liu, J., Huang, Y., Yin, J., Feng, Y., Shi, L., Meloni, B.P., Zhang, C., Zheng, M., and Gao, J. (2021). Intercellular mitochondrial transfer as a means of tissue revitalization.Signal Transduct. Target. Ther.6, 65.

3. Dong, L.F., Rohlena, J., Zobalova, R., Nahacka, Z., Rodriguez, A.M., Berridge, M.V., and Neuzil, J. (2023). Mitochondria on the move: Horizontal mitochondrial transfer in disease and health.J. Cell Biol.222, e202211044.

4. Chandel, N.S., Falk, M.J., Santos, J.H., Brestoff, J.R., Lechuga-Vieco, A.V., Sancak, Y.S., Chen, Q., Elorza, A.A., and Quintana-Cabrera, R. (2025). Mitochondria transfer.Nat. Metab.7, 1716–1719.

5. Spees, J.L., Olson, S.D., Whitney, M.J., and Prockop, D.J. (2006). Mitochondrial transfer between cells can rescue aerobic respiration.Proc. Natl. Acad. Sci. USA103, 1283–1288.

6. Pereira, E.R., Jones, D., Jung, K., and Padera, T.P. (2015). The lymph node microenvironment and its role in the progression of metastatic cancer.Semin. Cell Dev. Biol.38, 98–105.

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