Nature：揭开帕金森病的罪魁祸首！肠道巨噬细胞推动毒蛋白从肠道向大脑转移

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人们越来越意识到，肠神经系统（Enteric Nervous System，ENS）可能是帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（α-Synuclein，αS）病理变化的最初发生部位。便秘是帕金森病患者最早出现且最常见的症状之一，这可能反映了肠神经系统功能障碍。

死后解剖和多模态影像学研究显示，帕金森病患者的肠神经系统存在早期路易体病理（Lewy Pathology），其从肠道向脑干及其他脑区呈尾向头的分布，这一发现有力地支持了帕金森病的“体优先”（body-first）观点。此外，在小鼠中进行肠道注射α-突触核蛋白会导致路易体病理现象按层级向大脑扩散，这有力地表明肠神经系统在帕金森病早期阶段就已受到牵连。

然而，对于可能引发肠神经系统中 α-突触核蛋白病理变化的起始以及其向大脑发展的细胞和分子机制，目前仍知之甚少。

2026 年 1 月 28 日，伦敦大学学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis 的研究论文。

该研究支持了帕金森病起源于肠道（肠神经系统）并通过“肠-脑轴”影响到大脑的观点，发现了位于肠道外肌层的巨噬细胞（ME-Macs）是这一过程中的核心调控者。证实了靶向清除 ME-Macs 可显著帕金森病模型中的 αS 病理、免疫反应和运动功能障碍。

这项研究揭示了帕金森病早期发展的新机制，为在非常早期（出现运动症状前数十年） 进行诊断和干预和诊断提供了潜在新靶点。

新的研究证据表明，帕金森病（PD）可能起源于肠神经系统（ENS），其病理蛋白α-突触核蛋白（αS）由 ENS 扩散至大脑。

对于帕金森病患者而言，在他们表现出运动症状前数十年，往往就已经出现便秘症状，并存在对 α-突触核蛋白（αS）产生应答的循环 T 细胞，这提示了肠神经系统（ENS）启动的外周免疫反应可能参与帕金森病的早期发病机制。然而，触发肠神经系统 αS 病理及其沿“肠-脑轴”传播的细胞机制，目前尚未明确。

在这项最新研究中，研究团队通过帕金森模型发现，作为肠神经系统（ENS）完整性及肠道稳态维持者的外肌层巨噬细胞（ME-Macs）能够调控 αS 病理与神经退行性病变。随着 αS 病理进展，这些巨噬细胞不仅包含错误折叠的αS、呈现内吞-溶酶体功能障碍特征，还能调控 T 细胞增殖——这些 T 细胞会经由硬脑膜从肠神经系统（ENS）迁移至脑部。

研究团队进一步证实，将抗 CSF1R 与抗 CCR2 注射到外肌层中，以靶向清除 ME-Macs，可减少肠神经系统（ENS）及中枢神经系统（CNS）的 αS 病理沉积，抑制 T 细胞扩增，阻止 T 细胞沿“肠-脑轴”迁移，并缓解神经退行性病变与运动功能障碍，这表明了 ME-Macs 是 αS 病理沿“肠-脑轴”传播的早期细胞启动因子。

总的来说，该研究揭示了外肌层巨噬细胞（ME-Macs）在“体优先帕金森病”（body-first PD）早期和发展中沿“肠-脑轴”的 αS 病理及运动障碍中的作用，为开发帕金森病的早期生物标志物及治疗方法奠定了理论基础。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09984-y