糖尿病遇上老年痴呆更凶险！Adv Sci揭秘神经元死亡激增关键机制

家里有糖尿病患者总担心他们老了会不会被老年痴呆缠上？这个担忧并非多余。作为全球最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）的危害正持续扩大，据《2025年世界阿尔茨海默病报告》预测，到2050年全球患者将从目前的5500万激增至1.39亿。而2型糖尿病（T2DM）正是AD最关键的可控风险因素之一，会让AD患病风险增加1.25至1.91倍，这也让AD被冠以“3型糖尿病”的别称。临床研究早已发现，糖尿病相关标志物胰岛淀粉样多肽（IAPP），会在AD患者大脑中与β淀粉样蛋白（Aβ）共同沉积，仿佛形成致命联盟。

但长期以来，单一Aβ诱导的实验模型始终难以复现晚期AD的核心病理特征，比如成熟的tau蛋白缠结、大量神经元死亡等，这成为AD研究的一大瓶颈。近日，发表于Adv Sci的一项研究，创新性地将糖尿病模拟与Aβ诱导相结合，成功破解这一困境，构建出更贴近临床实际的散发性AD脑类器官模型。

研究团队首先通过人诱导多能干细胞（iPSC）分化培养，获得了培养100天的成熟脑类器官。该类器官表达多种脑室及神经元标志物，具备类似人脑皮层的组织结构，为AD病理模拟提供了理想的实验载体。

同时，通过分子对接与动力学模拟验证，Aβ42与hIAPP可通过氢键、静电作用形成稳定的Aβ42-hIAPP共寡聚体，其聚集速率和细胞毒性均显著高于单独的Aβ寡聚体（AβO）。

图1 人诱导多能干细胞来源成熟脑类器官的表征

图2 Aβ42-hIAPP共寡聚体的体外合成及成熟脑类器官中心注射

研究采用立体定向微注射技术，将Aβ42-hIAPP共寡聚体、AβO等分别注入脑类器官中心，持续培养90天后发现，共寡聚体组诱导形成的Aβ斑块直径更大、数量更多、轮廓更清晰，类似AD患者脑中的核心斑块；而AβO组仅能形成较小斑块。

在tau病理方面，共寡聚体组不仅出现磷酸化tau（p-tau）表达显著升高，还检测到晚期AD特征性的“幽灵缠结”，这是tau蛋白缠结成熟的最高阶段，其数量与p-tau水平均显著高于AβO组。研究还发现，Aβ斑块负荷与tau病理呈现明显正相关，进一步印证了病理进程的关联性。

图3 Aβ42-hIAPP共寡聚体诱导脑类器官出现β淀粉样蛋白病理特征的组织学染色

图4 Aβ42-hIAPP共寡聚体诱导脑类器官出现神经原纤维缠结病理特征的组织学染色

神经炎症是AD病理进程的重要环节。共寡聚体组脑类器官中，星形胶质细胞活化更为显著，胞体增大、分支增多，同时炎症小体ASC斑点与炎症因子TNF-α表达量大幅升高，且与Aβ、tau病理密切相关。

突触损伤是AD患者认知障碍的核心原因。共寡聚体组中，突触前标志物突触素（SYP）与突触后标志物突触后致密物95（PSD95）的密度和荧光强度均显著降低，且与p-tau表达呈现明显负相关，提示突触功能受到严重破坏。

更关键的是，共寡聚体组神经元密度显著下降，神经元死亡数量达到AβO组的3.2倍，同时检测到坏死标志物pMLKL高表达，完美复现了晚期AD的神经元退行性变特征。

图5 Aβ42-hIAPP共寡聚体诱导脑类器官出现神经退行性变的组织学染色

动态代谢组学分析发现，共寡聚体组与AβO组共同激活了α-亚麻酸代谢、花生四烯酸代谢通路，其中磷脂酰胆碱（PC）是核心差异代谢物。补充实验证实，外源性补充PC可显著减轻共寡聚体和AβO的神经毒性，提示PC可能在维持神经元膜完整性中发挥关键作用。

此外，共寡聚体组还存在独特的代谢紊乱，包括甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢下调、神经活性配体-受体相互作用通路激活等。其中，溶血磷脂酸（LPA）升高可激活EDG2受体，进一步加剧AD病理，为开发针对性干预策略提供了新的潜在靶点。

综上，这项研究首次通过hIAPP模拟2型糖尿病，利用Aβ42-hIAPP共寡聚体在人脑类器官中成功复现了晚期AD的核心病理特征，明确证实2型糖尿病能显著增强Aβ的神经毒性，为AD的“β淀粉样蛋白级联假说”提供了关键实验支持。

该模型成功解决了传统模型难以模拟晚期AD病理的痛点，同时通过代谢组学分析揭示了疾病进展的潜在分子机制，为AD发病机制研究提供了更贴近临床的实验平台。未来，结合微流控芯片等前沿技术，该模型有望实现高通量新药筛选，为全球亿万AD患者带来更有效的治疗方案，推动神经退行性疾病研究迈入全新阶段。

无论是对基础研究还是临床转化而言，这项研究都具有重要意义，它不仅加深了我们对AD与糖尿病关联机制的理解，更为攻克这一重大疾病提供了切实可行的新工具和新思路。

参考文献：

Yan J, Tang Z, Luo Y, et al. Islet Amyloid Polypeptide Modelled to Simulate Diabetes Co-Oligomerized with β-Amyloid 1-42 Reproducing the Pathological Cascade of Alzheimer's Disease in Human Cerebral Organoids. Adv Sci (Weinh). Published online January 22, 2026. doi:10.1002/advs.202516837

撰文 | 生物谷

编辑 | 阿拉斯加宝

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