HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受CDK4/6i治疗的安全性与生活质量研究——一项中国多中心横断面调查

引言：

激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是临床最常见的乳腺癌亚型之一。近年来，新型靶向药物不断发展，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的总生存期显著延长。在此基础上，改善生活质量已成为晚期患者治疗的重要目标。随着细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）与新型内分泌治疗药物相继问世，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局不断革新。基于多项关键临床试验证据，内分泌联合CDK4/6i治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。然而，当前已完成的CDK4/6i相关临床研究中，亚洲及中国患者比例较低，针对中国人群治疗模式与不良事件的大规模真实世界证据仍较为缺乏。为此，一项发表于《BMC Cancer》的研究系统探讨了中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受CDK4/6i治疗的治疗模式、不良事件发生情况以及生活质量状况[1]。本文系统整理了该研究的主要结果，以飨读者。

研究设计

该研究为一项多中心横断面调查，由复旦大学附属肿瘤医院牵头，于2023年1月至9月纳入正在接受CDK4/6i治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。通过问卷调查结合欧洲癌症研究与治疗组织乳腺癌生活质量量表（EORTC QLQ-BR23），收集患者治疗期间的不良事件与生活质量数据。

研究结果

该研究最终纳入来自全国10家医院的1254份有效问卷，覆盖14个省级行政区及直辖市。问卷应答率为100%（1262/1262），有效率为99.37%（1254/1262）。

CDK4/6i治疗模式

总体来看，患者接受的CDK4/6i治疗方案分布如下：38.92%（488/1254）的患者接受达尔西利治疗；35.81%（449/1254）接受阿贝西利治疗；15.07%（189/1254）接受哌柏西利治疗；0.47%（6/1254）接受瑞波西利治疗，另有9.73%（122/1254）患者在治疗过程中更换过CDK4/6i。

调查结果显示，98.64%患者在完成问卷时，均采用了内分泌联合CDK4/6i治疗方案。在所有受访者中，64.35%处于一线治疗阶段，其中芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6i治疗占比最高（62.45%）。一线治疗中使用最多的CDK4/6i为阿贝西利（42.38%），其次为达尔西利（34.08%）和哌柏西利（19.21%），3.84%（31/807）的患者在治疗过程中更换过CDK4/6i。

此外，35.65%的患者处于后线治疗阶段，后线治疗中使用最多的CDK4/6i为达尔西利的（47.65%），其次为阿贝西利（23.94%），仅7.61%的患者使用哌柏西利；此外，20.36%（91/447）的患者在治疗过程中更换过CDK4/6i。

该研究中，共15.71%（197/1254）的患者调整过CDK4/6i联合治疗方案。最常见的治疗方案调整方式包括：更换另一种CDK4/6i（64.47%）、降低用药剂量（30.96%）、暂停治疗（7.61%）等。患者调整CDK4/6i治疗方案的原因主要包括：安全性因素（51.78%）、疾病进展（45.18%）、经济及交通因素（7.61%）、长期用药耐药（6.09%）、疗效不佳（2.54%）以及其他原因（5.08%）。

CDK4/6i治疗期间不良事件发生情况

经肿瘤科医师评估，81.17%的患者发生了治疗相关不良反应。最常见的不良反应包括：白细胞减少症（63.30%）、中性粒细胞减少症（58.73%）、腹泻（36.30%）、贫血（34.21%）和血小板减少症（29.49%）。

接受不同CDK4/6i治疗患者，腹泻、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高及贫血等不良反应的发生率存在显著差异（P<0.001）（图1）：

• 达尔西利组患者的腹泻发生率显著低于阿贝西利组（10.45% vs. 69.71%，P<0.001）和哌柏西利组（10.45% vs. 20.63%，P=0.012）。

• 阿贝西利组患者的中性粒细胞减少症发生率显著低于达尔西利组（50.11% vs. 64.55%，P<0.001）。

• 哌柏西利组患者的血小板减少症发生率较达尔西利组更低（20.11% vs. 37.70%，P<0.001）。

• 达尔西利组患者ALT升高的发生率最低（4.71%），其他CDK4/6i组的发生率为7.41%~14.75%。

• 达尔西利组患者的血肌酐升高发生率显著低于阿贝西利组（5.1% vs. 11.1%，P=0.002）。

• CDK4/6i换药组患者的血肌酐升高的发生率显著高于达尔西利组（12.3% vs. 5.1%，P<0.001）和哌柏西利组（12.3% vs. 1.1%，P<0.001）。

图1 医师评估的不同CDK4/6i治疗的不良反应发生率[1]

患者自述的症状性不良反应主要包括：乏力（34.13%）、脱发（14.02%）、虚弱（11.3%）、失眠（11.3%）、头晕（9.38%）以及潮热（8.97%）。其中，乏力、脱发和潮热的发生率在不同CDK4/6i组间存在显著差异（P<0.001）（图2）。具体而言，达尔西利组患者的脱发发生率显著低于哌柏西利组（8.81% vs. 16.40%，P<0.001）和阿贝西利组（8.81% vs. 19.82%，P=0.027）。

此外，患者自述的不良反应还包括躯体疼痛、胃肠道毒性（如恶心、呕吐、食欲减退）以及皮肤毒性（如皮疹）。达尔西利组患者的腹泻发生率显著低于阿贝西利组（8.61% vs. 72.38%，P<0.001）；而阿贝西利组患者的皮疹发生率显著低于达尔西利组（17.59% vs. 25.82%，P=0.014）。

图2 患者自述的不同CDK4/6i治疗的不良反应发生率[1]

CDK4/6i治疗期间患者生活质量情况

在生活质量评估的症状维度中，各维度得分如下：全身治疗不良反应维度9.46±10.25分，乳腺症状维度5.51±10.09分，上肢症状维度8.53±13.74分，脱发困扰维度23.53±23.58分。

不同CDK4/6i组的乳腺症状维度得分及脱发困扰维度得分具有显著差异（P值分别为0.045和0.005）（图3）。具体来看，阿贝西利组和达尔西利组患者的乳腺症状相关生活质量均显著差于哌柏西利组（分别为5.70±9.81分 vs. 3.84±8.57分，P=0.047；6.03±10.81分 vs. 3.84±8.57分，P=0.040）。阿贝西利组患者的脱发困扰相关生活质量显著差于达尔西利组（27.91±23.84分 vs. 19.75±22.63分，P=0.003）。

图3 不同CDK4/6i在生活质量评估中各症状领域的比较[1]

患者的生活质量还受治疗线数的影响：后线治疗患者的全身治疗不良反应相关生活质量和乳腺症状相关生活质量均显著差于一线治疗患者（分别为10.19±9.97分 vs. 9.06±10.39分，P=0.005；5.82±9.32分 vs. 5.33±10.50分，P=0.047）。然而，后线治疗患者的脱发困扰维度得分低于一线治疗患者（18.99±22.69分 vs. 26.22±23.73分，P<0.001），提示一线治疗患者的脱发困扰相关生活质量更差。在接受CDK4/6i治疗＞6个月的亚组中，一线治疗患者和后线治疗患者的脱发困扰维度得分无显著差异（24.80±22.76分vs 20.99±26.59分，P=0.084）。

在CDK4/6i治疗模式方面，该研究显示，中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗最常用的CDK4/6i为阿贝西利，后线治疗则多选用达尔西利，这可能与药物可及性和医保报销范围有关。相比之下，美国真实世界数据显示一线治疗中88.2%患者使用哌柏西利。此外，另有真实世界研究显示，多数患者因疾病进展转入后线治疗，其中转换化疗或继续使用一线治疗的CDK4/6i均为常见选择。该研究证实，除疾病进展外，治疗费用和不良反应也是患者调整方案的重要原因。因此，未来需进一步开发相关生物标志物以精准预测疾病进展并指导及时更换治疗方案，同时需关注社会经济壁垒对治疗持续性的影响，加强不良反应监测与剂量优化，减少因安全性问题导致的非必要换药。

在安全性方面，该研究中，中国患者使用CDK4/6i时，医生报告的不良反应以白细胞减少（63.3%）、中性粒细胞减少（58.73%）和腹泻（36.3%）为主，而患者自述的不良反应则以疲劳（34.13%）、脱发（14.02%）和潮热（8.97%）为主。该研究还对比了医师记录与患者自述的不良反应，发现医生更关注实验室指标，而患者更在意主观感受，提示加强医患沟通对全面了解不良反应至关重要。既往研究已证实不同CDK4/6i的安全性特征存在差异，但头对头对比研究较少。该研究进一步证实，在医师报告的不良反应中，腹泻、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症及贫血的发生率在不同CDK4/6i组间存在显著差异，提示制定治疗方案时需考量不同药物的安全性特征。

在生活质量方面，该研究显示，脱发对患者生活质量影响显著。CDK4/6i作用于快速增殖的毛母质细胞，部分研究表明，其与内分泌治疗联用或会加重脱发症状。一项荟萃分析指出，瑞波西利治疗HR+晚期乳腺癌患者的脱发发生率高于其他CDK4/6i。真实世界研究也显示，CDK4/6i相关皮肤不良反应中以脱发（44.2%）、皮疹（18.7%）和瘙痒（15.2%）最为常见。而在该研究中，脱发与皮疹的发生率分别为14.02%和21.79%，其中达尔西利组皮疹的发生率显著高于其他CDK4/6i组（P＜0.05）。脱发与其他不良反应存在共同的生物学机制，可协助临床医生快速评估患者的毒性风险；同时，患者自述的脱发情况也有助于医生开展远程毒性监测，减少非必要复诊。此外，该研究还发现，后线治疗人群的生活质量显著差于一线治疗人群。

该研究的优势在于纳入了大样本量、接受不同CDK4/6i治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者；收集并对比了医师记录与患者自述的不良反应数据；并分析了治疗线数、转移部位等因素对患者生活质量的影响，此外进一步探索了生活质量与不良反应的相关性。

但该研究也存在一定局限性：其一，未对潜在混杂因素进行校正，可能影响组间比较的解读；其二，生活质量数据为患者自评结果，可能受患者文化程度和理解能力影响而产生偏倚；其三，问卷在无监督情况下完成，研究人群可能因CDK4/6i价格及医保覆盖而存在选择偏倚；最后，因病情过重无法完成问卷的姑息治疗患者未被纳入，可能限制结果的外推性。

结论

该研究提供了中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用CDK4/6i治疗的大样本不良事件及生活质量数据。不同CDK4/6i治疗的安全性以及对患者生活质量的影响存在差异。鉴于该类患者具有生存期较长的特点，在评估药物安全性及制定临床管理策略时，应将生活质量纳入考量范畴。

参考文献

1.Yang B, Sun Z, Ouyang Q, et al. Safety and quality of life of CDK4/6 inhibitors therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: a multicenter cross-sectional survey in China. BMC Cancer. 2025;25(1):951. Published 2025 May 27.

审批编号：CN-177257 有效期至：2027-01-22

本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的

撰写：ICEY

审校：ICEY

排版：Atai

执行：Zelda

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