AbMole丨IACS-010759：抑制线粒体氧化磷酸化，诱导肿瘤细胞凋亡

IACS-010759（AbMole，M14466）是一种高度选择性的线粒体复合物I（mitochondrial complex I）小分子抑制剂，可抑制氧化磷酸化（OXPHOS），从而影响细胞的能量代谢。IACS-010759通过抑制ATP生成，诱导能量耗尽、活性氧（ROS）积累和代谢重编程，最终导致细胞增殖抑制和凋亡[1]。

在细胞实验中，IACS-010759（CAS No.：1807523-99-4）被用于评估其对细胞线粒体呼吸和凋亡的影响。IACS-010759在0.1-1 μM浓度下，能显著抑制AML细胞系（MOLM-14和MV4-11细胞）的增殖和呼吸，其效果表现出剂量依赖性。类似地对于高风险神经母细胞瘤细胞，IACS-010759（IACS-10759）在低浓度（如0.5-5 μM）下即可抑制细胞增殖，并诱导凋亡，同时降低线粒体氧化磷酸化的活性[2]。 IACS-010759（1-10 μM）能有效抑制OXPHOS，逆转抗雄激素处理（如Enzalutamide，MDV3100 ）诱导的代谢转换和肿瘤耐受[3]。

在动物实验中，IACS-010759主要通过口服或腹腔注射给药，评估其在动物体内的抗肿瘤活性或研究线粒体呼吸。在黑色素瘤模型中，IACS-010759的给药剂量为1-3 mg/kg[2]。IACS-010759在AML异种移植小鼠中，单药处理（剂量1-5 mg/kg）即可显著抑制肿瘤增殖，通过与Venetoclax（ABT-199） 联合可增强小鼠的生存期（小鼠存活时间延长）[4]。

总体而言，在动物实验中，IACS-010759（IACS-10759）在多种模型中表现出强效抗肿瘤活性，尤其在AML、脑癌、黑色素瘤等OXPHOS依赖型肿瘤中。IACS-010759在细胞实验中多以DMSO作为母液进行溶解，在动物实验中可采用0.5%甲基纤维素(Methyl cellulose)作为溶剂，并通过灌胃的形式进行给药[5]。

参考文献及鸣谢

[1] Pujalte-Martin, M.; Belaid, A.; Bost, S.; et al. Targeting cancer and immune cell metabolism with the complex I inhibitors metformin and IACS-010759. Molecular oncology 2024, 18 (7), 1719-1738.

[2] Anderson, N. M.; Qin, X.; Finan, J. M.; et al. Metabolic Enzyme DLST Promotes Tumor Aggression and Reveals a Vulnerability to OXPHOS Inhibition in High-Risk Neuroblastoma. Cancer research 2021, 81 (17), 4417-4430.

[3] Baumgartner, V.; Schaer, D.; Moch, H.; et al. Mitochondrial Elongation and ROS-Mediated Apoptosis in Prostate Cancer Cells under Therapy with Apalutamide and Complex I Inhibitor. International journal of molecular sciences 2024, 25 (13).

[4] Liu, F.; Kalpage, H. A.; Wang, D.; et al. Cotargeting of Mitochondrial Complex I and Bcl-2 Shows Antileukemic Activity against Acute Myeloid Leukemia Cells Reliant on Oxidative Phosphorylation. Cancers 2020, 12 (9).

[5] Aisu, Y.; Oshima, N.; Hyodo, F.; et al. Dual inhibition of oxidative phosphorylation and glycolysis exerts a synergistic antitumor effect on colorectal and gastric cancer by creating energy depletion and preventing metabolic switch. PloS one 2024, 19 (12), e0309700.