北京
STAT6作为IL-4/13信号通路的核心转录因子，是过敏性疾病中TH2炎症的核心驱动因素。爱思益普的靶向蛋白降解平台针对STAT6靶点构建了完整的技术链条，从靶点验证到临床前研究均展现出显著优势。在靶点验证阶段，平台通过TR-FRET技术模拟STAT6与IL-4R的结合场景，筛选出具有高亲和力的STAT6抑制剂，为后续PROTAC分子设计提供了基础。例如，KT-621作为全球唯一进入临床阶段的口服STAT6降解剂，其设计便依赖于平台对STAT6可降解性的精准验证。
在复合物表征环节，平台采用光谱位移法（SPS）和HTRF技术评估了KT-621与E3连接酶CRBN的结合能力及三元复合物组装效率。数据显示，KT-621在human TH2细胞中展现出pM级亲和力，可完全阻断IL-4/13通路，其效力优于dupilumab。此外，平台通过SPR技术对KT-621与STAT家族蛋白的结合动力学进行了精准表征，为分子优化提供了关键数据。
在细胞功能评价方面，平台构建的STAT6 HiBiT A549细胞系和Jurkat STAT6 HiBiT-KI细胞系支持了KT-621的高通量筛选测试。结合Western Blot和HiBiT技术，平台验证了KT-621对STAT6的降解活性及对信号通路的抑制作用。例如，在IL-4诱导的人PBMC中，KT-621显著抑制了CCL17的释放量，同时降低了人B细胞激活标记物CD23的表达水平。这些数据为KT-621的临床推进提供了坚实支持。
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