Immunity：邵峰院士团队揭开颗粒酶A精准靶向切割GSDMB以引发细胞焦亡的机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在细胞免疫中，细胞毒性淋巴细胞利用颗粒酶 A（Granzyme A，GZMA）切割并激活成孔蛋白 GSDMB，从而对靶细胞进行焦亡性杀伤。然而，GZMA 是如何识别并切割 GSDMB 的，目前仍不清楚。

2026 年 1 月 26 日，北京生命科学研究院邵峰院士团队、中国科学院生物物理研究所丁璟珒研究员团队合作，在Immunity期刊发表了题为：Exosite-mediated targeting of GSDMB by dimeric granzyme A in lymphocyte pyroptotic killing 的研究论文。

该研究表明，颗粒酶 A（Granzyme A，GZMA），通过独特的“二聚体”结构，像一把精准的钥匙，解锁了对 GSDMB 蛋白的切割，从而引发“细胞焦亡”。这不仅揭示了淋巴细胞来源的颗粒酶用于杀伤靶细胞的一种底物靶向机制，还为癌症免疫治疗提供了新思路。

什么是细胞焦亡？为什么它如此重要？

在我们身体的免疫系统中， 细胞毒性淋巴细胞（例如自然杀伤细胞、细胞毒性 T 细胞）扮演着“特种部队”的角色，负责识别并清除被感染或癌变的细胞。传统上，人们认为这些免疫细胞主要通过凋亡（apoptosis）这种“安静”的方式杀死目标。但近年来，科学家发现另一种更“火爆”的死亡方式——焦亡（pyroptosis）。

焦亡是一种炎症性细胞死亡，细胞会像气球一样膨胀、破裂，释放出内部物质，从而激活更强烈的免疫反应。这种机制在对抗感染和肿瘤中尤为重要。执行焦亡的关键蛋白是gasdermin家族，GSDMB 就是其家族成员之一，它能够在细胞膜上打孔，导致细胞破裂。

然而，GSDMB 本身处于“休眠”状态，需要被特定的酶切割才能激活。之前的研究发现，颗粒酶 A（granzyme A，GZMA）是激活 GSDMB 的“开关”，但 GZMA 如何精准识别 GSDMB，却一直是个谜。

GZMA 的二聚体结构：一把双刃钥匙

在这项新研究中，研究团队通过高精度的晶体结构分析，发现 GZMA 有一个独特之处：它是以“二聚体”形式存在的——即两个 GZMA 分子手拉手结合在一起。这种二聚化是 GZMA 识别 GSDMB 的关键。

如上图所示，GZMA 二聚体形成了一个对称结构，每个单体都有一个“外位点”（exosite），这个外位点远离酶的催化中心，专门用于“拥抱” GSDMB 的 C 端结构域。就像一把双刃钥匙，GZMA 二聚体的两个外位点同时抓住两个 GSDMB 分子，确保切割的精准性。

研究显示，如果破坏 GZMA 二聚化（例如通过突变关键氨基酸），GZMA 就无法结合 GSDMB，从而失去引发焦亡的能力。有趣的是，这种二聚化并不影响 GZMA 切割其他小分子底物的能力，说明这是一种专门为 GSDMB “定制”的识别机制。

结构决定功能：为什么切割发生在 Lys244？

GSDMB 蛋白由两个部分组成：N 端负责打孔，C 端像刹车一样抑制 N 端活性。GZMA 的切割点位于连接两个部分的“链接区”的Lys244处。切割后，GSDMB 的 N 端被释放，迅速在细胞膜上组装成孔洞，导致细胞焦亡。

那么，GZMA 如何确保切割发生在正确的位置？结构分析表明，GZMA 二聚体的一个单体负责用外位点结合 GSDMB 的 C 端，而另一个单体则用催化中心切割链接区。这种“分工合作”，使得切割位点（Lys244）能准确对准酶的活性中心。

研究团队还发现，如果缩短 GSDMB 链接区的长度（即使只减少一个氨基酸），GZMA 也无法切割，因为这破坏了空间上的精准定位，这进一步验证了结构识别的必要性。

从小鼠到人：进化中的巧妙差异

GSDMB 蛋白在人类中存在，但在小鼠中却缺失了。然而，小鼠 GZMA（mGZMA）仍然能切割人为引入的 GSDMB，只是效率较低。为什么？

研究团队发现，mGZMA 虽然也能形成二聚体，但其外位点的关键氨基酸与人类 GZMA 不同，导致结合能力较弱。研究团队通过“理性设计”，将 mGZMA 的外位点改造成人类版本，成功创造出一个突变体——mGZMAmut，其切割 GSDMB 的效率大幅提升，几乎与人类 GZMA 相当。

这一发现不仅解释了进化中的差异，还为构建小鼠模型研究 GZMA-GSDMB 通路提供了新工具。未来，研究人员可以在转基因小鼠中表达 GSDMB，并引入优化后的 mGZMA，模拟人类免疫反应，用于药物筛选。

意义与展望：为免疫治疗开辟新路径

这项研究首次揭示了 GZMA 通过二聚体“外位点”识别 GSDMB 的分子机制，这种“外位点介导的底物识别”与炎症 caspase 识别 GSDMD 的方式类似，体现了免疫系统的保守性。

在应用层面，激活 GSDMB 依赖的焦亡可以增强免疫细胞对肿瘤的杀伤力。例如，在癌症免疫治疗中，通过调控 GZMA-GSDMB 信号轴，可能设计出更有效的疗法。此外，由于 GSDMB 与哮喘及炎症性肠病相关，这一机制也可能为这些疾病提供新料新靶点。

总的来说，这项研究不仅解答了一个基础科学问题，更让我们看到免疫系统在分子层面的精巧设计。未来，随着更多细节被揭开，有望帮助我们更自如地“驾驭”免疫细胞，精准打击疾病。

论文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00565-5