Drug Resist Updat丨李杰团队综述：致癌信号通路驱动癌症进展与治疗耐药的机制和对策

癌症的发生与恶化，本质是细胞内信号通路的 “ 失控狂欢 ” 。致癌信号转导通路通过调控细胞增殖、存活、血管生成、侵袭和免疫逃逸等关键生理过程，在肿瘤进展中发挥核心作用。这些通路常因基因突变、表观遗传修饰或微环境影响而失调，使癌细胞能够绕过生长抑制因子、抵抗细胞凋亡，并维持不受控制的增殖。尽管靶向治疗在抑制这些信号级联反应方面已显示出潜力，但治疗耐药性和肿瘤异质性仍是主要障碍。为解决这些局限，包括联合治疗、新一代激酶抑制剂和免疫调节策略在内的新兴疗法正在研发中。

近日，汕头大学医学院附属肿瘤医院李杰教授团队在 Drug Resistance Updates 发表了综述文章

The hallmarks of oncogenic signaling: from pathways to resistance in cancer therapy

一、核心发现：致癌信号通路的“三重失控”机制

癌症的发生源于致癌信号通路被 “ 劫持 ” ，其激活主要通过三大核心机制，且各机制间存在广泛交叉协同。

1. 遗传突变：通路激活的 “ 先天缺陷 ”

遗传突变是最主要的驱动因素，涉及原癌基因激活与抑癌基因失活。例如， KRAS 突变在胰腺癌中发生率高达 80% ，通过持续激活 MAPK 通路驱动恶性增殖； PTEN 基因沉默则解除对 PI3K/AKT 通路的抑制，让癌细胞获得 “ 不死能力 ” 。该综述详细列出了关键通路的驱动突变，如 EGFR 点突变、 BCR-ABL 染色体易位等，这些突变直接导致通路 “ 持续在线 ” ，突破细胞生长限制。

2. 表观修饰：通路激活的 “ 后天改写 ”

DNA 甲基化、组蛋白修饰及非编码 RNA （ ncRNAs ）构成了通路激活的 “ 表观调控网络 ” 。例如，长链非编码 RNA HOTAIR 可通过沉默 PTEN 启动子，同时激活 PI3K/AKT 和 Wnt /β-catenin 通路； microRNA 家族则通过靶向不同通路关键分子，扮演 “ 原癌基因 ” 或 “ 抑癌基因 ” 双重角色。这些可逆的表观变化，为药物开发提供了独特靶点。

3. 肿瘤微环境：通路激活的 “ 外部推手 ”

肿瘤微环境（ tumor microenvironment, TME ）是通路持续激活的 “ 温床 ”（图1）。缺氧诱导 的 HIF-1α 蛋白、肿瘤相关成纤维细胞分泌的 HGF 因子、免疫细胞释放的 IL-6 等，共同构建了促癌信号网络。例如，缺氧条件下， HIF-1α 不仅激活 VEGF 促进血管生成，还会与 Notch 通路协同，维持癌症干细胞特性，增强耐药能力。

二、耐药困境：致癌信号网络的“逃逸艺术”

治疗耐药的本质是信号通路的 “ 适应性重塑 ” ，其核心特征被概括为 12 大耐药 hallmark（图2），其中三大机制最为关键。

1. 旁路激活与通路再激活 ： 癌细胞可通过 “ 另辟蹊径 ” 绕过被抑制的通路，例如 BRAF 抑制剂治疗后，癌细胞会激活 MET 受体酪氨酸激酶，重新启动 MAPK 信号。而通路再激活则常见于二次突变，如 EGFR T790M 突变导致一代 EGFR 抑制剂失效。

2. 表型转换与干细胞样特性 ： EMT （上皮 - 间质转化）是癌细胞耐药的 “ 变身术 ” ， 通过 TGF-β 、 Wnt 等通路驱动，让癌细胞失去上皮特性、获得迁移和耐药能力。同时，信号通路激活会维持癌症干细胞群体，这类细胞具有高效 DNA 修复能力和慢周期特性，成为治疗后复发的 “ 种子 ” 。

3. 肿瘤微环境重塑 ： 耐药癌细胞会通过分泌细胞因子重塑 TME ，例如招募免疫抑制性巨噬细胞，通过 PI3K/AKT 通路增强癌细胞存活信号；或增加 ECM 密度，形成物理屏障阻碍药物渗透。

三、治疗突破：从“单靶点”到“网络靶向”的转型

针对信号通路的复杂性，该综述总结了四大前沿治疗策略，其中联合治疗与精准靶向成为核心方向。

1. 新一代靶向抑制剂：攻克 “ 不可成药 ” 靶点

过去被视为 “ 不可成药 ” 的 KRAS 靶点取得重大突破， KRASG12C 抑制剂通过锁定活性构象，已在临床展现疗效。同时， PI3Kα 抑制剂、 MEK 抑制剂等新一代药物，通过优化选择性，降低了对正常细胞的毒性，综述中列出了多款进入临床的激酶抑制剂，覆盖 ALK 、 RET 、 NTRK 等多个驱动靶点。

2. 联合治疗：破解通路冗余与交叉对话

联合治疗已成为突破耐药的关键，例如 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂联用，可同时阻断 MAPK 通路上下游，将黑色素瘤耐药风险降低 50% ； PI3K 抑制剂与免疫检查点抑制剂组合，则能通过抑制通路激活增强 T 细胞抗肿瘤活性。综述强调，联合方案需基于 “ 通路依赖关系 ” 设计，避免盲目叠加。

3. AI 赋能：精准预测与个性化方案

AI 技术的介入正在改变治疗格局，通过整合多组学数据，机器学习模型可精准预测通路依赖关系和耐药演化轨迹，指导个性化联合治疗设计。例如，基于 TCGA 数据库的 AI 模型，能提前识别 EGFR 抑制剂耐药患者，为其匹配联合 MET 抑制剂的方案。

4. 表观调控与微环境靶向：开辟新战场

针对表观修饰的药物，如 HDAC 抑制剂、 DNMT 抑制剂，可通过逆转通路激活的表观调控，重新使癌细胞对治疗敏感；而靶向 VEGF 、 TGF-β 等微环境因子的药物，则能破坏通路激活的 “ 外部支撑 ” ，与靶向药协同发挥作用。

四、未来展望：挑战与突破方向

综述指出，当前治疗仍面临三大核心挑战：肿瘤异质性导致的 “ 同一肿瘤不同响应 ” 、通路可塑性引发的耐药快速演化、以及正常细胞与癌细胞通路交叉导致的治疗毒性。未来需聚焦三大方向：一是开发多靶点药物，同时阻断核心通路与旁路；二是通过液体活检动态监测通路活性，实现 “ 适应性治疗 ” ；三是深化 AI 与多组学融合，提前预判耐药路径。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.drup.2026.101355

制版人：十一

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