新突破！‘重装’CAR-T细胞通过猎杀巨噬细胞改善肿瘤微环境

*仅供医学专业人士阅读参考

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤进展的帮凶之一，它做的坏事不胜枚举。

例如，科学家发现，[1]。

还有科学家发现，[2]；[3]；甚至[4]。

此外，还有研究发现，[5]。

不难看出，肿瘤相关巨噬细胞不仅可以从多方面打造免疫抑制的肿瘤微环境，还可以直接促进癌细胞的生长。因此，“策反”或者消灭肿瘤相关巨噬细胞，是抗癌领域的一个重要方向。

今天，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员和来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员，背靠背在《癌细胞》杂志上各发表了一篇重要研究论文，以相似的思路开发了靶向肿瘤相关巨噬细胞的“重装”CAR-T细胞，在临床前研究中，对实体瘤展现出良好的疗效和安全性。

咱们先来看西奈山伊坎医学院Brian D. Brown和Miriam Merad团队的研究成果[6]。

实际上，用CAR-T细胞消灭肿瘤相关巨噬细胞的想法很早就有了。Brown/Merad团队在2022年也[7]。

不过，之前靶向肿瘤相关巨噬细胞的CAR-T疗法，疗效并不持久，肿瘤还会卷土重来。因此，Brown/Merad团队这一次要设计出更强大的“重装”CAR-T细胞。他们这回选择了两个在肿瘤相关巨噬细胞表面表达的蛋白：FOLR2和TREM2。分别设计靶向这两个蛋白的CAR-T细胞，还给CAR-T细胞做了升级，让它表达IL-12，进一步增强CAR-T细胞的功能。

从研究结果来看，在转移性卵巢癌和肺癌小鼠模型中，使用表达IL-12的抗肿瘤相关巨噬细胞CAR-T细胞治疗，可显著提高生存率。哪怕是注射低剂量的CAR-T细胞也可以发挥抗癌作用，而且治疗前无需清除淋巴细胞，也没有观察到明显的毒性。

从肿瘤微环境来看，即使在CAR-T细胞减少之后，这种CAR-T细胞疗法引起的肿瘤微环境重塑仍能持续保持，表现为CXCL9阳性的免疫刺激性巨噬细胞和内源性肿瘤特异性细胞毒性T细胞的扩增。

由魏茨曼科学研究所Ido Amit和Pascale Zwicky领衔的团队，也做了类似的研究，只不过他们只设计了靶向肿瘤相关巨噬细胞TREM2的CAR-T细胞，这个CAR-T细胞同时也表达IL-12[8]。

在小鼠肿瘤模型中，他们也发现这种CAR-T细胞疗法能够重塑肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结，清除TREM2阳性肿瘤相关巨噬细胞，增强T细胞和自然杀伤细胞的浸润和活化，并在不产生全身毒性的情况下诱导肿瘤消退。

总的来说，西奈山伊坎医学院和魏茨曼科学研究所的这两项研究成果表明，靶向肿瘤相关巨噬细胞且表达IL-12的CAR-T细胞，具备强大的抗实体瘤潜力。

值得一提的是，靶向肿瘤相关巨噬细胞的CAR-T细胞疗法有两个其他CAR-T细胞疗法不具备的优势。首先，它具备广谱性，因为它不依赖于特定肿瘤抗原，而是靶向肿瘤中都存在的先天性免疫细胞。其次，肿瘤相关巨噬细胞并非通过克隆进化方式增殖，而是由血液中的单核细胞不断补充更新，因此它们很难通过下调或突变靶向分子的方式来逃逸CAR-T细胞的攻击。

无论如何，期待相关临床研究尽快开启。

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参考文献：

[1].Casanova-Acebes M, Dalla E, Leader AM, et al. Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells. Nature. 2021;595(7868):578-584. doi:10.1038/s41586-021-03651-8

[2].Huang CX, Lao XM, Wang XY, et al. Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma. Cancer Cell. 2024;42(12):2082-2097.e10. doi:10.1016/j.ccell.2024.10.012

[3].Waibl Polania J, Hoyt-Miggelbrink A, Tomaszewski WH, et al. Antigen presentation by tumor-associated macrophages drives T cells from a progenitor exhaustion state to terminal exhaustion. Immunity. 2025;58(1):232-246.e6. doi:10.1016/j.immuni.2024.11.026

[4].Arlauckas SP, Garris CS, Kohler RH, et al. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy. Sci Transl Med. 2017;9(389):eaal3604. doi:10.1126/scitranslmed.aal3604

[5].Kloosterman DJ, Erbani J, Boon M, et al. Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy. Cell. 2024;187(19):5336-5356.e30. doi:10.1016/j.cell.2024.07.030

[6].Mateus-Tique et al., Armored macrophage-targeted CAR-T cells reset and reprogram the tumor microenvironment and control metastatic cancer growth, Cancer Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.021

[7].Sánchez-Paulete AR, Mateus-Tique J, Mollaoglu G, et al. Targeting Macrophages with CAR T Cells Delays Solid Tumor Progression and Enhances Antitumor Immunity. Cancer Immunol Res. 2022;10(11):1354-1369. doi:10.1158/2326-6066.CIR-21-1075

[8].Yagel et al., Tumor-antigen-independent targeting of solid tumors by armored macrophage-directed anti-TREM2 CAR T cells, Cancer Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.11.009

本文作者丨BioTalker