Nat Cell Biol | 揭秘染色体构象遗传的双重路径

撰文丨易

细胞在每一次分裂后，都必须重建其特有的间期染色体三维结构，以维持细胞的身份和功能。这一过程，即染色体构象的遗传，是表观遗传和基因调控的核心问题。在分裂中期，细胞类型特异性的染色体折叠特征，如区室化和黏连蛋白介导的染色质环，基本消失，染色体被浓缩成棒状的染色单体。然而，在子细胞进入下一个细胞周期时，其独特的转录程序所对应的间期染色质高级结构必须被精确重建。目前，我们对这一重建过程的具体机制知之甚少。关键问题在于：驱动间期染色体折叠的信息是如何通过有丝分裂传递的？这些信息是预先编码在染色体本身的内在因子中，还是依赖于分裂后从细胞质新输入到细胞核的因子？

近日，美国马萨诸塞大学陈医学院Job Dekker在Nature Cell Biology期刊上发表题为Interphase chromosome conformation is specified by distinct folding programmes inherited through mitotic chromosomes or the cytoplasm的研究论文，揭示了间期染色体三维结构的重建源于两套协同程序：染色体自身携带的、基于有丝分裂保留的内在程序驱动了全基因组尺度的微区室化；而依赖于细胞质输入的因子（特别是黏连蛋白）则对微区室网络进行修剪和重塑，二者共同决定了最终的间期构象。

为了区分染色体自身内在的折叠程序与通过细胞质传递的折叠程序，研究团队在人类DLD-1细胞系中设计了一套精巧的实验系统。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，将一种名为“生长素诱导降解子”的标签与两个对核质运输至关重要的蛋白——RanGAP1和Nup93——进行融合。RanGAP1负责维持核转运所必需的RanGTP梯度，而Nup93是核孔复合体的核心支架蛋白。通过在细胞退出有丝分裂的关键时期（从后期开始）诱导降解这两个蛋白，能够有效地“封锁”新形成的子细胞核，阻止任何细胞质因子通过主动运输进入细胞核，从而创造出一种“与细胞质隔离”的基因组环境。

利用这一系统，研究发现，间期染色体构象的确立依赖于两种具有不同遗传模式的折叠程序的协同与序贯作用。首先，研究揭示了一个由染色体内在因子驱动的强大折叠程序。即使在完全阻断核输入的情况下，广泛的常染色质/异染色质区室化仍能正常建立，甚至变得更加显著。更重要的是，发现了一种前所未有的、基因组尺度的“微区室化”现象。这种结构由大量分散在基因组各处、小于100 kb的活跃染色质域（称为微区室结构域，MCDs）组成，这些结构域在细胞内和染色体间进行广泛而强烈的相互作用。MCDs与有丝分裂中被保留标记的顺式调控元件（如活跃的启动子和增强子）高度重叠，表明这种微区室构象是染色体自身携带的、在分裂过程中被保留下来的空间组织信息。

其次，研究揭示了这种微区室结构在正常的细胞周期中是一种瞬态的中间状态。在未受干扰的对照细胞中，MCDs间的强烈互作在末期开始出现，在胞质分裂期达到峰值，但随后在G1早期迅速减弱。这一修剪过程与第二种折叠程序的启动密切相关，该程序依赖于从细胞质输入的因子。蛋白质组学分析表明，在核输入被阻断的细胞核中，黏连蛋白复合体、转录机器和RNA加工因子等完全缺失。与此对应，Hi-C数据显示，在缺乏核输入的情况下，黏连蛋白介导的染色质环挤出和CTCF环完全无法建立。在正常细胞中，正是这些在G1早期建立的染色质环和拓扑关联域，对前期形成的非特异的MCD长程互作网络进行了“修剪”，选择性地强化了短程的、位于同一环域内的MCD互作，同时削弱了长程的、跨越不同环域的MCD互作。

综上所述，本研究描绘了有丝分裂后间期染色体构象重建的双路径模型：首先是基于染色体内在的、有丝分裂标签的微区室化程序，该程序在末期快速建立了一个全基因组范围的、活跃调控元件的初步空间互作网络；随后，依赖于细胞质输入的调控程序（以黏连蛋白环挤出为核心）被激活，对这个初始网络进行重塑和修剪，将其整合并转化为细胞类型特异的、精细调控的最终间期染色质高级结构。这两种程序的相互依赖与共同作用，确保了染色体三维构象在细胞代际间的准确遗传。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01828-1

制版人： 十一

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