徐瑞华、王峰团队发布JUPITER-06最终分析：确证食管癌化免联合长生存获益并解码免疫耐药机制

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士、王峰教授团队领衔的 JUPITER-06 研究最终总生存分析及探索性生物标志物结果，发表于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）旗舰期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）（点击文末阅读原文查看）。该研究不仅公布了JUPITER-06研究的最终总生存期（OS）分析结果，力证国产PD-1抗体特瑞普利单抗联合化疗作为晚期食管鳞癌一线治疗的长期生存获益；更在此前研究基础上，进一步验证了ccTMB和EGIC分型在预测免疫治疗长期获益中的价值，并揭示了细胞周期和WNT通路激活是限制长期获益的关键机制，为耐药患者提出了联合靶向治疗的潜在新策略。

食管癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，其中食管鳞癌占据主导地位。我国是食管鳞癌的高发区，改善患者生存现状是临床迫切需求。作为该领域的里程碑式研究，JUPITER-06此前发布的中期分析结果，已成功推动特瑞普利单抗联合化疗确立为晚期食管鳞癌的一线标准治疗，并获得欧洲药品管理局（EMA）批准进入欧洲市场，实现了中国原研药物的国际化突破。在精准治疗探索方面，研究团队前期已初步构建了拷贝数变异校正的肿瘤突变负荷（ccTMB）和食管癌基因组免疫肿瘤分型（EGIC）。在此背景下，本研究旨在通过更长期的随访数据，进一步夯实生存证据，并深入解析耐药机制，为临床提供更精准的诊疗依据。

JUPITER-06是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入514例初治晚期食管鳞癌患者。此次发表的最终分析数据显示，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组显著延长了患者的总生存期（OS），中位总生存期达到17.7个月，较对照组的12.9个月有显著提升（HR=0.72，P=0.002）。更为瞩目的是，特瑞普利单抗组的3年生存率高达29.7%，显著优于对照组的19.9%。这一结果在各个亚组中表现一致，且安全性良好，标志着免疫治疗联合化疗不仅能带来短期的缓解，更能在近30%的患者中实现超过3年的长生存，进一步夯实了其作为晚期食管鳞癌一线标准治疗的地位。

在确立化免联合作为晚期食管鳞癌一线治疗的同时，如何精准筛选获益人群仍是挑战。在免疫治疗联合化疗中，PD-L1表达和传统TMB预测疗效的能力存在争议，在本研究的最终分析中，这两者同样未能有效区分长期获益人群。研究团队此前通过整合基因组变异信息，提出的ccTMB指标和EGIC分型，在延长的随访数据中再次显示出预测价值。分析发现，高ccTMB患者能从免疫联合治疗中获得显著的长期生存获益，中位总生存期长达30.03个月，3年生存率达48.3%。同时，整合了免疫特征与肿瘤特征的EGIC分型也显示出精准分层的效果，EGIC1型患者获益最大，而EGIC3型患者则在免疫治疗中获益不佳。这些发现再次证明，通过整合基因组特征，可以更精准地识别出免疫治疗的优势人群，为临床精准筛选提供了有力工具。

面对部分患者获益不佳的挑战，研究团队进一步从肿瘤内源性通路入手解析耐药根源。结果发现，细胞周期通路（如CCND1扩增、CDKN2A缺失）和WNT信号通路的异常激活，是削弱长期获益的核心因素。基于此，团队结合CGI数据库，基于患者的基因型筛选敏感药物，发现针对约占全人群72.6%的细胞周期通路激活患者，联用CDK4/6抑制剂有望逆转耐药；而针对WNT通路激活患者，PORCN抑制剂则展现出潜在治疗价值。这一发现实现了从“机制探索”到“干预策略”的跨越，为未来开展免疫联合靶向药物的临床研究奠定了坚实基础。

细胞周期通路和WNT信号通路激活性变异削弱化免联合的长期获益

本研究作为JUPITER-06的收官之作，以扎实的长期生存数据巩固了特瑞普利单抗联合化疗的一线地位，更通过深入的生物标志物探索，构建了从“精准预测（ccTMB/EGIC）”到“克服耐药（靶向细胞周期/WNT）”的完整链条。这标志着食管癌免疫治疗正在从“全人群覆盖”迈向“个体化精准诊疗”的新时代，有望为更多晚期食管癌患者带来长生存的希望。

中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华院士、王峰教授、王梓贤副主任医师为本文通讯作者，中山大学肿瘤防治中心的陈衍行医师、金颖副主任医师、陈俞昆博士，中国医学科学院肿瘤医院的崔成旭教授，河南科技大学第一附属医院的姚俊教授，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张艳桥教授为本文的共同第一作者。

研究者简介：

徐瑞华

中国工程院院士，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。中国临床肿瘤学会第四届理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会主任委员，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国临床肿瘤学会第二届肠癌专委会主任委员，中国临床肿瘤学会胃癌专委会首届主任委员。以最后通讯作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（4）、Annals of Oncology (2)等发表210余篇论文，其中IF>20分论文60余篇，成果被写入85部国内外指南共识，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数92。以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项，中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共7项。获得第三届全国创新争先奖、何梁何利基金科学与技术奖、谈家桢临床医学奖、吴阶平医学创新奖以及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。

王峰

中山大学肿瘤防治中心院长助理、内科主任、教授，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI，博导。主持国家杰出青年科学基金，获科学探索奖、中国青年女科学家奖、树兰医学青年奖、广东青年五四奖章等。兼任中国抗癌协会青年理事会副理事长、中国临床肿瘤学会常务理事、中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会常委等。长期致力于消化道肿瘤的精准化治疗和免疫治疗增效研究，以通讯作者或第一作者，在Nature Medicine、 Cancer Cell、Cell、Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology等杂志发表论文多篇。成果获国家科技进步奖二等奖（第2）、中国医学科学院“2022年度重要医学进展”奖（第1）等。作为专家组主要成员制定了ESMO泛亚洲胃癌指南、中国CSCO结直肠癌指南、卫健委结直肠癌诊疗规范等指南或规范。

来源：中山大学肿瘤防治中心

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