上海
免疫细胞及其介导的免疫效应 依赖于相关基因表达的严格调控，国内外的大量研究已经揭示了组蛋白修饰、DNA甲基化、转录因子和Long non-coding RNA等在免疫细胞的基因表达调控中发挥重要作用 。其中，以m 6 A （N 6 -Methyladenosine, m 6 A） 为代表的RNA修饰被发现在肿瘤细胞、免疫细胞等多种细胞中发挥着新型表观遗传调控机制，并主要集中在pre-mRNA剪切、加工、转运以及mRNA降解等代谢过程。蛋白翻译水平的基因表达调控较转录水平更加敏捷，但是目前对于RNA修饰在蛋白翻译水平的调控机制则研究较少。
转运RNA（Transfer RNA, tRNA）在翻译调控中起着关键作用，其与tRNA的各种化学修饰密切相关。tRNA m 1 A （N1-Methyladenosine, m 1 A） 是一种高度保守且富集的 RNA甲基化修饰 ，其中位于tRNA第58位的m¹A修饰（m¹A58）对维持tRNA稳定性及蛋白质翻译效率至关重要。TRMT61A作为m¹A58修饰的关键甲基转移酶，其 生理学功能特别是 免疫系统中的生理功能尚未被系统阐明。 近年来，李华兵课题组及合作团队已经揭示了tRNA m 1 A修饰在 CD4 + T 和 CD 8 + T 细胞中 的功能与调控机制 ：1） tRNA m 1 A甲基转移酶Trmt61a的缺失会显著降低T细胞在激活后早期应激基因的翻译效率，导致CD4 + T细胞快速扩增受阻，从而减轻CD4 + T细胞介导的肠炎，并且这一过程部分依赖于对转录因子MYC的翻译调控 （Liu et al., 2021 Nature Immunology ） ； 2） Trmt61a介导的tRNA m 1 A修饰通过增强胆固醇合成的关键酶—ATP柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase, ACLY）的翻译来促进CD8 + T细胞内的胆固醇生物合成，从而维持CD8 + T细胞的增殖能力和肿瘤杀伤功能（Miao et al., 2025 Journal of Experimental Medicine ） 。 由此可见，tRNA m 1 A修饰在免疫细胞及其介导的免疫相关疾病中发挥着 微环境依赖的和细胞特异性的 重要功能。
2026年1月14日， 上海交通大学医学院上海市免疫学研究所及 瑞金医院老年医学中心 /重庆医科大学李华兵课题组 及合作团队 在 Cellular & Molecular Immunology 杂志在线发表了题为
tRNA m
1
A modification orchestrates STING translation in macrophages to enhance antitumor immunity and CAR-macrophage immunotherapy的研究论文。该研究系统阐明了tRNA m1A甲基转移酶Trmt61a在巨噬细胞中通过维持STING的蛋白翻译过程，增强巨噬细胞中STING-TBK1-IFN-β信号通路，从而发挥抗肿瘤免疫作用。该研究还证明了人源TRMT61A能够有效提升CAR-macrophage的抗肿瘤免疫治疗效果 。因此，该研究结果揭示了巨噬细胞中 tRNA m 1 A修饰 介导的新型 翻译 调控机制，为靶向巨噬细胞中tRNA m 1 A修饰的抗肿瘤治疗提供了 新 的科学依据。
巨噬细胞是 浸润 肿瘤微环境中的 主要 免疫细胞 群 。 临床前 研究 表明 ，通过清除巨噬细胞或对巨噬细胞进行抗肿瘤重编程 在 肿瘤免疫治疗 中具有一定 潜力。 作为具有功能可塑性的细胞群， 巨噬细胞能够响应肿瘤微环境 中 的刺激，激活干扰素介导的抗肿瘤免疫反应。 已有研究报道 ，肿瘤 细胞来源的 DNA 通过激活 巨噬细胞和 树突状细胞（ DCs ） 中cGAS/STING信号通路 并诱导 IFN-β 的产生，从而 发挥抗肿瘤 免疫 作用。然而，是否存在 一种 高效的抗肿瘤巨噬细胞的重编程机制仍然不清楚。
在本研究中，团队首先通过分析已发表的单细胞测序数据， 发现tRNA m 1 A甲基转移酶Trmt61a主要富集在促炎巨噬细胞亚群中， 提示tRNA m 1 A修饰可能参与巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫调控。为了明确其在巨噬细胞以及肿瘤免疫中的功能，团队构建了Trmt61a条件性敲除小鼠（ Trmt61a f/f Lysm Cre ），并发现Trmt61a的缺失没有影响髓系细胞的发育情况。在肿瘤模型中，团队发现 巨噬细胞中Trmt61a的 敲除显著 促进了肿瘤生长 ， 而对巨噬细胞不同亚群的比例没有影响。团队通过蛋白质谱、tRNA-seq与bulk RNA-seq等数据分析发现，Trmt61a的缺失主要下调了干扰素、炎症相关信号通路。在进一步的机制研究中，团队证实了 Trmt61a在巨噬细胞中 能够促进 STING的蛋白翻译过程，增强巨噬细胞中STING-TBK1-IFN-β信号通路， 进而 发挥抗肿瘤免疫作用。 重要的是，团队通过在 iPSC诱导 的 CAR-macrophage 中过表达 人源TRMT61A ， 利用其进行体外肿瘤细胞杀伤实验以及NSG小鼠肿瘤造模实验，发现了 人源 TRMT61A的过表达 能够有效提升CAR-macrophage的抗肿瘤免疫治疗效果 。
综上所述，该研究首次揭示了tRNA m 1 A修饰在人源和鼠源巨噬细胞中均发挥重要抗肿瘤作用，并阐明了巨噬细胞中tRNA m 1 A修饰介导的新型翻译调控机制。这些发现表明了tRNA m 1 A修饰作为巨噬细胞中信号级联放大器的重要性，它将肿瘤微环境的感知与巨噬细胞内部炎症细胞因子和干扰素的产生联系起来，最终实现抗肿瘤，这些研究结果为基于巨噬细胞的肿瘤免疫治疗提供了新的方向。
图1. tRNA m 1 A修饰在巨噬细胞 中 调控STING翻译 并 发挥抗肿瘤免疫作用。
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所 已出站 博士后王雪飞（现为瑞金医院老年医学中心助理研究员）、浙江大学博士后王旭东以及上海科技大学博士后李浩为文章的共同第一作者 。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所 /重庆医科大学 李华兵 教授 、上海市免疫学研究所叶幼琼研究员、浙江大学良储实验室张进教授、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院竺向佳研究员和瑞金医院老年医学中心胡伟国主任为文章的共同通讯作者。
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此外，2026年1月3日， 上海交通大学医学院 / 重庆医科大学李华兵课题组，清华大学免疫学研究所朱可可课题组与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华斌课题组在
Cell Discovery杂志在线发表题为
tRNA m¹A modification is essential for gut homeostasis and function of group 3 innate lymphoid cells的研究论文，揭示了tRNA m¹A修饰在肠道ILC3稳态维持及其介导的黏膜保护功能中的关键作用，为理解RNA修饰调控黏膜免疫提供了新的分子机制。
肠道是机体重要的与外界环境接触的屏障组织，其稳态维持依赖于免疫系统、肠上皮以及肠道微生物之间的精密协调。其中，3型固有淋巴样细胞（group 3 innate lymphoid cells，ILC3s）作为肠道黏膜中高度富集的固有免疫细胞群体，在维持肠道稳态和抵御肠道病原体感染中发挥着不可替代的作用。ILC3以转录因子RORγt为特征，能够快速响应白细胞介素(IL)-23、IL-1β等炎症信号，产生IL-22和IL-17等细胞因子，促进肠上皮修复、诱导抗菌肽表达并维持肠道屏障完整性。
近年来，大量研究集中于ILC3在转录和染色质层面的调控机制，例如组蛋白修饰等表观遗传调控在ILC3命运决定与功能维持中的作用。然而，RNA修饰，尤其是tRNA修饰在ILC生物学中的功能仍知之甚少。因此，tRNA m¹A修饰是否参与调控ILC3稳态及其介导的肠道免疫反应，是连接RNA表观修饰与肠道固有免疫调控的一个关键科学命题。
在本研究中，研究人员发现编码tRNA m¹A甲基转移酶的Trmt61a基因在肠道ILC3中呈现相对较高的表达水平。通过构建ILC3特异性Trmt61a缺失小鼠（ Rorc Cre Trmt61a f/f ），研究系统解析了TRMT61A在体内对ILC3稳态维持及功能的调控作用。结果显示，在稳态条件下，ILC3内源性TRMT61A缺失显著降低了肠道中ILC3的数量，并伴随IL-22产生型ILC3明显减少。转录组和功能分析进一步表明，TRMT61A缺失导致ILC3中细胞周期和增殖相关基因下调、凋亡水平升高，从而破坏其稳态维持。同时，TRMT61A缺失小鼠表现出显著的肠道菌群失衡。通过抗生素处理和粪菌移植实验，研究人员证实菌群异常可进一步加重ILC3数量和功能缺陷，提示TRMT61A-ILC3轴与肠道菌群之间存在功能耦联。在疾病模型中，TRMT61A缺失显著加重DSS诱导的急性结肠炎，并削弱宿主对啮齿类柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染的防御能力，其共同特征为ILC3数量减少、IL-22产生受损及肠道屏障功能下降。
综上所述，该研究揭示了Trmt61a介导的tRNA m¹A修饰是维持肠道ILC3稳态、促进其增殖存活及发挥黏膜保护功能的关键分子机制。TRMT61A缺失不仅直接损害ILC3内在的生物学特性，还通过破坏ILC3-菌群互作，进一步加剧肠道稳态失衡和炎症反应。这一工作首次将tRNA修饰与ILC3功能调控直接联系起来，为理解RNA修饰在固有免疫细胞中的生理意义提供了重要证据，同时为炎症性肠病等肠道临床疾病的干预提供了潜在的新研究方向和分子靶点。
图2. tRNA m 1 A修饰 维持肠道ILC3稳态、促进其增殖存活并发挥黏膜保护功能。
上海市免疫所已出站博士后李靖宇，清华大学基础医学院2020级博士生汤子润，上海市免疫所已毕业博士生陈韵竹为本文的共同第一作者。重庆医科大学 / 上海交通大学医学院上海市免疫所李华兵 教授 ，清华大学基础医学院副教授、免疫学研究所朱可可研究员与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华斌教授为本文的共同通讯作者。
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https://www.nature.com/articles/s41423-025-01383-7
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00850-9
制版人： 十一
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