AbMole丨MSA-2：非核苷酸类STING激动剂，重塑肿瘤免疫微环境

MSA-2（AbMole，M10459）是一种非核苷酸类STING（干扰素基因刺激因子）激动剂，通过激活先天免疫通路发挥研究作用。MSA-2在溶液中以单体-二聚体动态平衡存在，但仅二聚体形式能与STING蛋白结合并触发下游信号传导，诱导干扰素-β（IFN-β）和促炎因子（如IL-6、TNF-α）的表达[1]。这一过程依赖于STING-TBK1-IRF3/NF-κB信号轴的激活，最终促进树突状细胞（DC）成熟和CD8+ T细胞的成熟[2]。

MSA-2的结构和作用机理

在基础研究方面，MSA-2（AbMole，M10459）可作为药理学探针，用于研究STING依赖的生物学过程。例如有文献利用MSA-2（CAS No.：129425-81-6）研究STING配体对肿瘤反应性人γδ T细胞的影响，发现其与另一种非核苷酸STING激动剂diABZI以单核细胞依赖的方式共同刺激γδ T细胞，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡[3]。还有研究发现MSA-2可上调胆固醇25-羟化酶（CH25H），限制溶酶体活性，恢复肿瘤内树突状细胞的抗原交叉呈递，从而促进肺癌的抗肿瘤免疫[4]。在肿瘤领域，MSA-2（AbMole，M10459）还具有多种应用：首先游离的MSA-2能以浓度依赖的方式触发STING激活，改变肿瘤微环境（TME）的免疫格局。在体外和体内小鼠模型研究中，MSA-2可增强NK细胞的杀伤能力，促进树突状细胞（DCs）的成熟和抗原呈递，诱导巨噬细胞从M2样表型向M1样表型极化，增加T细胞浸润，并诱导TME中一系列促炎细胞因子和趋化因子的表达[5]。在联合肿瘤抑制方案的研究中，MSA-2能与多种肿瘤抑制剂产生协同效应。例如阿霉素（Doxorubicin）等作为DNA损伤剂可触发STING激活，与MSA-2联合使用可放大cGAS-STING反应。还有研究将MSA-2与DNA损伤剂顺铂（Cisplatin）合成PtIV-MSA-2偶联物，该偶联物以独特的机制杀死癌细胞[6]，并在Pan02肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性。在与PD-1抑制剂联合时，MSA-2可重塑免疫抑制性肿瘤微环境，增强PD-1抑制剂的肿瘤抑制效果[5]。此外，MSA-2还可与靶向抑制剂联合，克服某些肿瘤的耐药性，如MSA-2与AZD9291 (Osimertinib)联合抑制EGFR突变肿瘤，效果优于单一组分[7]。在药物递送系统方面，为了提高MSA-2的药代动力学特性和抗肿瘤效果，减少毒性，研究人员开发了多种递送系统。例如质体纳米颗粒可将MSA-2制成前体化合物，提高其在脂质体中的兼容性和负载效率[8]。

参考文献及鸣谢

[1] Wang, M.; Cai, Y.; He, T.; et al. Antitumor Effect of Platinum-Modified STING Agonist MSA-2. ACS omega 2024, 9 (2), 2650-2656.

[2] Yi, M.; Niu, M.; Wu, Y.; et al. Combination of oral STING agonist MSA-2 and anti-TGF-beta/PD-L1 bispecific antibody YM101: a novel immune cocktail therapy for non-inflamed tumors. Journal of hematology & oncology 2022, 15 (1), 142.

[3] Serrano, R.; Lettau, M.; Zarobkiewicz, M.; et al. Stimulatory and inhibitory activity of STING ligands on tumor-reactive human gamma/delta T cells. Oncoimmunology 2022, 11 (1), 2030021.

[4] Lu, Z.; Chen, J.; Yu, P.; et al. Tumor factors stimulate lysosomal degradation of tumor antigens and undermine their cross-presentation in lung cancer. Nature communications 2022, 13 (1), 6623.

[5] Yi, M.; Niu, M.; Wu, Y.; et al. Combination of oral STING agonist MSA-2 and anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody YM101: a novel immune cocktail therapy for non-inflamed tumors. Journal of hematology & oncology 2022, 15 (1), 142.

[6] Zhang, S.; Song, D.; Yu, W.; et al. Combining cisplatin and a STING agonist into one molecule for metalloimmunotherapy of cancer. National science review 2024, 11 (1), nwae020.

[7] Lin, Z.; Wang, Q.; Jiang, T.; et al. Targeting tumor-associated macrophages with STING agonism improves the antitumor efficacy of osimertinib in a mouse model of EGFR-mutant lung cancer. Frontiers in immunology 2023, 14, 1077203.

[8] Chen, X.; Meng, F.; Xu, Y.; et al. Chemically programmed STING-activating nano-liposomal vesicles improve anticancer immunity. Nature communications 2023, 14 (1), 4584.