Gut丨左莉/王华团队揭示MLCK1-FKBP8互作新机制，实现免疫治疗抗肿瘤疗效与肠道毒性的“解偶联”

免疫检查点抑制剂（ ICIs ）确立了肿瘤治疗的新范式，但其伴随的免疫相关不良反应（ irAEs ），尤其是免疫相关性结肠炎（ ICI-associated colitis ），严重限制了其临床获益。目前的临床标准治疗方案（如皮质类固醇）常面临难以兼顾的困境：在缓解肠道炎症的同时，往往以牺牲机体的抗肿瘤免疫应答为代价。因此，寻找能够 “ 毒效解偶联 ” （即在不影响抗肿瘤免疫的前提下缓解肠道毒性）的新策略，是当前肿瘤免疫治疗领域的迫切需求。

近日，安徽医科大学左莉教授 /王华教授团队携手美国哈佛医学院和北京协和医院， 在 国际胃肠病学 期刊 Gut 上在线发表了题为Targeting MLCK1 uncouples immune checkpoint inhibitor-induced colitis fromantitumourimmunity的研究成果。该研究利用高度模拟临床特征的野鼠菌群定植（ WildR ）小鼠模型，发现天然黄酮类化合物表儿茶素（ Epicatechin ）能够通过竞争性阻断MLCK1-FKBP8蛋白互作，特异性修复肠道屏障，从而在缓解ICI诱导的结肠炎的同时，完全保留了ICIs的抗肿瘤疗效。

在临床实践中， ICI 诱导的结肠炎常导致治疗中断。传统的 SPF 小鼠模型往往难以完全复刻人类复杂的肠道微环境，这导致许多药物在临床前评估中表现优异，但在临床转化中失败。为了确保药效评估的临床转化潜力，该研究团队首先构建了野鼠菌群定植（ WildR ）小鼠模型。通过抗生素清除内源性菌群后定植野鼠微生物，该模型模拟了更加真实的自然肠道微环境，为后续药物筛选提供了高保真的体内平台。

研究揭示了肠上皮紧密连接破坏的核心机制在于 MLCK1 的过度激活。利用 SPR 、 MST 等生物物理学技术及分子对接手段，团队证实表儿茶素能特异性结合于 MLCK1 的 IgCAM3 结构域，竞争性阻断 FKBP8 与 MLCK1 的相互作用。这一机制有效抑制了 MLCK1 向膜周的募集及下游 MLC 磷酸化，从而维持了紧密连接蛋白（ ZO-1, Occludin ）的稳定性。在 WildR 小鼠结肠炎模型中，表儿茶素展现了卓越的治疗潜力。研究数据表明，与模型组相比，表儿茶素治疗组小鼠的结肠长度显著恢复，粪便中炎症标志物 LCN2 水平大幅下降。组织病理学（ H&E ）及免疫荧光分析显示，表儿茶素有效逆转了 ICI 诱导的隐窝结构破坏和炎性细胞浸润，并显著上调了肠组织中紧密连接蛋白的表达，成功修复了受损的肠道屏障功能。

本研究最重要的发现证实了表儿茶素具有 “ 毒效解偶联 ” 特性。在结肠癌及黑色素瘤荷瘤模型中，表儿茶素与 ICI 联合使用在有效缓解肠道毒性的同时，并未削弱 ICI 的抗肿瘤疗效（肿瘤生长抑制无差异），也未改变脾脏免疫细胞谱系或抑制 T 细胞的杀伤功能（ IFN-γ ），实现了肠道特异性保护与全身抗肿瘤免疫的完美平衡。

综上所述，该研究揭示了 MLCK1-FKBP8 互作作为治疗 ICI 相关结肠炎的新靶点，并鉴定出表儿茶素这一具有高度临床应用前景的先导化合物。通过 “ 分子靶向 ” 策略，表儿茶素成功实现了在完全保留 ICI 抗肿瘤疗效的同时，特异性修复受损的肠道屏障，为解决肿瘤免疫治疗临床毒性管理难题提供了全新的解决思路。

论文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/06/gutjnl-2025-337780.long

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。