Nature Aging：哈佛大学发现“神药”二甲双胍抗衰抗炎新机制

慢性炎症会促进衰老和衰老相关疾病的发生。尽管代谢干预可以调节炎症，但代谢与炎症之间的联系机制仍不清楚。

细胞质染色质片段（CCF）通过cGAS-STING通路驱动衰老和衰老过程中的慢性炎症。然而，CCF比核孔大，它们如何从细胞核转运到细胞质仍未明确。

2026年1月16日，来自哈佛大学的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Metformin inhibits nuclear egress of chromatin fragments in senescence and aging”的文章

该研究发现，染色质片段可以通过核外转运离开细胞核，抑制关键的核外转运蛋白，如ESCRT-III或Torsin复合物，可将染色质片段滞留在核膜上，从而抑制cGAS-STING的激活和衰老相关的炎症。

值得指出的是，葡萄糖限制或二甲双胍可通过AMPK依赖性磷酸化和自噬降解ESCRT-III组分ALIX来抑制CCF的形成。

研究人员首先他探究了染色质片段如何从细胞核转移到细胞质，发现ESCRT-III复合物介导了该过程，通过核外转运的方式，将大型复合物穿梭于核膜之间。

为了使 ESCRT-III 复合物失活，研究人员破坏了CHMP4B和PDCD6IP基因，它们分别编码膜裂解因子 CHMP4B 和调控组分 ALIX，二者均是 ESCRT-III 活性所必需的。结果发现，敲除 CHMP4B 或 ALIX 基因，会导致电离辐射诱导的衰老细胞中 CCF 的胞质定位受损，并伴有染色质片段在核膜泡处的积累。

饮食和代谢干预正被研究作为缓解衰老过程中慢性炎症的策略。虽然CCF在介导慢性炎症中发挥着关键作用，但其与代谢干预的联系仍不明确。为了探究这种关系，研究人员探究了营养限制是否会影响参与染色质片段核输出的蛋白质。

结果发现，葡萄糖限制显著下调了ALIX蛋白水平。在对照细胞和电离辐射或依托泊苷诱导的衰老细胞中均观察到葡萄糖限制导致的ALIX蛋白水平降低，表明葡萄糖可用性对ALIX蛋白的调控是一种普遍机制。

AMPK是能量应激的关键传感器，在低葡萄糖条件下被激活，本研究发现AMPK 在介导 ALIX 下调中发挥关键作用。接下来，研究人员评估了葡萄糖限制/二甲双胍、ALIX 和 CCF–cGAS–SASP 通路之间的联系。发现葡萄糖限制降低了 ALIX 蛋白水平、CCF 和 cGAMP 的产生。此外，二甲双胍处理也阻断了 CCF–cGAS–SASP 通路。这些数据共同表明，ALIX 是连接葡萄糖限制或二甲双胍与 SASP 抑制的关键介质。

最后，研究人员探究了靶向该通路对自然衰老小鼠的作用。结果发现，3周二甲双胍干预，使得小鼠小肠中磷酸化AMPK水平显著升高，ALIX蛋白水平显著降低。此外，二甲双胍治疗显著降低了老年小鼠肠道中CCF和cGAMP水平升高。这些结果表明，CCF–cGAS–STING 通路是二甲双胍在自然衰老小鼠小肠中的主要靶点。

总而言之，该研究揭示了代谢与炎症之间的联系机制，并提示靶向染色质片段的核输出可能是抑制年龄相关炎症的一种策略。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01048-0