科学家将神秘的细胞结构，转变成细胞“时间胶囊”

细胞在不断演变。在一项新发表于《科学》杂志的研究中，一个研究团队为细胞设计出了一种“时间胶囊”，能够收集并储存细胞过去的“活动痕迹”。他们把这种可在活的哺乳动物细胞中记录并存储转录组信息，且可在未来读取的遗传编码系统，命名为“时间穹窿体”（TimeVaults）。

时间穹窿体由一种名为“穹窿体”（vault）的神秘细胞结构构成；研究人员对其进行了改造，使其能够收集并储存基因转录的分子产物——信使RNA（mRNA）分子。这一成果或许可以帮助揭示癌症药物耐受性与干细胞生物学的奥秘，并更广泛地解释过去发生的事件如何塑造细胞的未来。

细胞记录仪

目前，有两种常用的方式来研究细胞变化的动态过程：一种方法是在显微镜下对活细胞进行实时观察，在荧光标记的帮助下，可以连续数天追踪有限种类的分子；另一种方法是在试管中、在某一个时间点测定mRNA分子，并将其与其他细胞中的mRNA作比较，以此重建过去发生过什么。

在过去十年里，科学家已经开发出大量“细胞记录仪”，以此来为暂现事件（如某条分子通路在一段时间内的活性变化）建立一本不可磨灭的遗传“账本”。随后，科学家就可以通过基因组测序来读取这些“账本”，以便在之后的时间点识别这些编辑痕迹，从而为这些细胞事件生成一条时间线。

不过，这类方法也有一个缺点：科学家必须事先决定要监测哪些事件。

为了寻找一种不带偏倚、能够记录细胞“生命历程”的方法，新研究开发出了一种更简单、更完整的方法，用于在数天的时间尺度上追踪基因活动，其思路是捕获mRNA，并将其储存起来以便日后读出。

神秘的穹窿体

在缺乏保护的情况下，mRNA通常会在几分钟或几小时内被分解。在新的研究中，为了在更长时间尺度上记录基因活动，研究团队试图把一种名为多聚腺苷酸结合蛋白（PABP）的RNA结合蛋白，连接到更稳定的分子上。他们起初尝试把PABP与细菌蛋白连接起来，但效果并不好。

在一次偶然的机会中，这项研究的第一作者Yu-Kai Chao得知了一种在上世纪80年代发现的神秘细胞器——穹窿体（Vault）。在大多数哺乳动物细胞中，往往存在数量庞大的穹窿体。然而，科学家至今对它们的功能不得而知。

1986年发现的名为“穹窿体”的神秘细胞结构。（图/N. KEDERSHA AND L. ROME, JOURNAL OF CELL BIOLOGY (1986) 10.1083）

尽管如此，研究人员仍仍敏锐地意识到，穹窿体的某些性质可能正是他们所需要的。穹窿体由78个被称为“主要穹窿蛋白”（MVP）的长分子构成的，这些MVP分子会形成一个坚固的外壳，其内部大体上是空的，只包含一段功能未知的RNA，以及一些与穹窿体内部结合的其他蛋白质。

制造时间胶囊

在新研究中，研究团队重新设计了一种穹窿体蛋白，使其能够识别并结合mRNA分子的一个分子标志，从而将mRNA捕获到穹窿体内部。具体来说，他们将PABP的基因与一段DNA融合；而这段DNA编码的是那些内部蛋白之一的、能够与MVP结合的亚基。

一种遗传学的时间胶囊：一种追踪基因活动的新方法，它将细胞“制造蛋白质”的指令——mRNA链——捕获并储存在一种被称为穹窿体的结构内部。研究人员在PABP上添加了一个能够与MVP结合的蛋白结构，PABP原本会天然附着在mRNA上。随后，改造过的蛋白就能将被捕获的mRNA固定在穹窿体内部。（图/A. FISHER/SCIENCE）

当把改造过后的PABP基因与额外拷贝的MVP基因一起导入细胞时，被捕获的mRNA就会进入新生成的穹窿体内部。接着，当需要读取基因活动时，研究团队可以用化学方法“撬开”穹窿体，并对其中的mRNA进行测序，以便识别它们源自哪些基因。

研究团队发现，经这些改造后的穹窿体“效果非常好”，他们将其比喻为时间胶囊，并称之为“时间穹窿体”。时间穹窿体能在24小时的时间窗口内捕获人类细胞系所产生的全部mRNA分子中的一小部分，并将其至少储存一周。

应用与前景

利用时间穹窿体，研究人员还对一类被称为持久性细胞（persisters）的癌细胞进行了研究。这些细胞并没有能够躲避靶向抗癌药物的基因突变，却不知为何仍能在药物治疗中存活下来。

借助时间穹窿体，研究人员在持久性肺癌细胞接受药物处理之前，鉴定出数百个处于过度活跃状态的基因。他们发现，在抑制其中一些表达水平最高的基因的活性后，抗癌药物就能以更高比例杀死肺癌细胞。

接下来，研究人员计划进一步检测，时间穹窿体是否能够记录单个细胞中所有处于活跃状态的基因。

#参考来源：

https://www.nature.com/articles/d41586-026-00116-8

https://www.science.org/content/article/scientists-turn-cells-most-mysterious-structures-spies-genetic-activity

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz9353

#图片来源：

封面图&首图：N. KEDERSHA AND L. ROME, JOURNAL OF CELL BIOLOGY (1986) 10.1083