脑机启侦 | 经颅磁刺激的加速刺激范式：抑郁症治疗的未来之路

抑郁症是一种常见的精神障碍，近年来全球有数亿患者受其困扰。传统的治疗方法（如药物治疗和心理治疗）虽然对抑郁症有一定效果，但通常需要数周甚至数月才能显现出明显的效果。对于处于急性期的、症状严重的抑郁症患者，尤其是那些有自杀倾向的患者来说，这种延迟可能会带来极大的风险。因此，寻找一种能够快速缓解抑郁症状的治疗方法成为了临床研究的重点。

何为TMS？

TMS是transcranial magnetic stimulation的缩写，是一种利用磁场刺激大脑神经细胞以改善重度症状的医疗程序，也称为“无创”医疗程序，因为无需手术或做皮肤切口。经美国食品药品管理局（FDA）批准，TMS 通常只在其他治疗方法无效的情况下使用。

TMS技术可以通过磁场刺激大脑的特定区域来调节神经回路的活动。目前已有大量的研究发现TMS治疗可以有效地缓解抑郁症状。然而，用于治疗抑郁症的传统TMS范式通常需要每天进行一次刺激，并持续6周以上。因此，存在除了上述治疗效果延后的问题之外，传统的TMS治疗对患者来说还存在着耗时、不便等缺点。

为了缩短治疗周期并加速症状缓解，许多研究开始探索“加速TMS治疗”。Holtzheimer等人的一项研究在两天内进行了15次高频刺激，结果显示该加速方案取得了显著的治疗效果，且疗效持续到治疗后6周。目前，初步证据表明，加速TMS方案能够安全且快速地改善抑郁症状。然而，临床试验中的加速TMS方案尚未标准化，不同研究在刺激参数、累积暴露量、个体化参数和脑状态这四个核心要素上存在较大差异。基于现有研究结果，总结出关键作用和治疗效果最佳的要素，将有助于更好地利用加速TMS方案治疗抑郁症。

图1 加速TMS的核心要素

加速TMS的核心要素

01 治疗参数（Treatment Parameters）

治疗参数是加速TMS的核心，主要包括刺激频率和刺激间隔，对TMS的疗效和安全性具有直接影响。间歇性θ波刺激（iTBS）是一种高频刺激模式，能够在短时间内提供大量刺激。研究表明，iTBS可以在3分钟内完成600次脉冲，能显著地缩短单次治疗时间且保持了与传统TMS相当的疗效。来自斯坦福大学的Cole等人开发的“斯坦福神经调控疗法”采用iTBS方案，在五天内每天进行10次iTBS治疗。干预后78.6%的患者在治疗期间达到了抑郁症缓解标准，且未出现严重不良反应。同时，另一种TBS刺激——连续性θ波刺激（cTBS），也可以以加速形式应用，每次治疗在40秒内提供600次脉冲。一项针对强迫症（OCD）患者研究表明cTBS有效率较高且副作用最小，对加速cTBS的安全性、可行性和有效性进行了初步验证。然而，目前关于加速cTBS的研究较少，其疗效及与iTBS的差异仍需在未来研究中进一步探讨。

标准的TMS方案通常每天进行一次治疗，治疗间隔大于24小时。有研究表明，减少刺激间隔可能增强某些类型的TMS刺激（如TBS）的效果，刺激序列之间的间隔对TMS的效果也具有显著影响。Yu等人的一项研究对比了不同间隔（0分钟、10分钟、30分钟）对iTBS效果的影响，结果显示，30分钟的间隔能够显著增强皮质兴奋性，而0分钟间隔则导致皮质兴奋性降低。还有动物研究表明，小时级的间隔可能通过TBS产生长时程增强效应。

尽管治疗参数的优化已取得显著进展，但仍有许多问题需要进一步探索。首先，未来的研究需要确定最佳的刺激频率和间隔来寻找最有效的治疗方案。其次，结合神经影像和生物标志物，开发更精准的个体化治疗方案来进一步提高治疗效果。最后，在实际临床应用中通过优化治疗参数，为患者提供更快速、更有效的治疗方案。

02 TMS的累积暴露量（Cumulative Exposure）

累积TMS暴露或TMS脉冲的累积量由治疗天数、每天的治疗次数和每次治疗的脉冲数三个主要因素决定。在Holtzheimer等人的研究及其他研究的结果证明加速TMS对治疗有更好的效果后，每天进行两次TMS治疗和每天五次TMS的方案也显示出了显著的临床效果。然而，一项大型随机对照试验发现，每天两次iTBS治疗（每次600脉冲）与每天一次iTBS治疗（1200脉冲）相比，虽然反应率和缓解率相似，但在临床症状改善方面并无显著差异。这表明单纯增加每天的治疗次数可能不足以提高治疗效果。此外，Caulfield等人的一项对加速TMS干预的综述研究发现，增加每天的治疗次数、总治疗次数和总脉冲数与反应率呈正相关（图2）。常见的非加速TMS方案通常每天施予3000个脉冲（或1 Hz TMS的1800次脉冲），而加速TMS方案每天会施予更多的脉冲数量。一项两周的加速TMS研究采用了每天给予6800个脉冲的刺激方案来治疗难治性抑郁症患者。33%的患者的症状在研究结束时得到了缓解。更为重要的是，研究发现较高的TMS剂量耐受性较好，未出现显著的不良后果。

图2 加速TMS的每日治疗次数、总治疗数和总脉冲数与响应率之间的关系

在目前的加速TMS方案中，每天治疗次数和总脉冲数最多的方案是“斯坦福神经调控疗法”(5, 12)。该方案在五天内每天进行10次刺激，每次刺激包含18000个脉冲。部分严重抑郁症患者在该方案治疗后表现出高缓解率且未出现严重不良事件。该方案已获得FDA的批准用于抑郁症的治疗。在该方案下，患者每天需要花费10个小时完成治疗，这对时间和临床资源的占用较大。然而，目前尚不清楚每天治疗次数减少（例如每天5次）是否仍能保持相似的治疗效果。此外，现有研究结果主要依赖于临床症状评分量表，未来的研究应更多地基于大脑的生物标记物，以深入探究加速TMS的生物学机制和疗效基础。

03 个体化参数

使用不同的神经影像技术来实现治疗剂量和治疗靶点的个体化，通过个体化的治疗方法可能会取得更好的治疗效果。目前的研究通常使用结构和功能MRI指标进行个体化靶点的探究。结构MRI可以在神经导航中对被试进行个体化建模，实现结构上的个体化TMS靶点。功能MRI通过计算功能连接定义个体的TMS治疗靶点。基于早期研究得到的DLPFC-sgACC最大反相关靶点，许多研究发现在加速TMS治疗后，治疗响应患者的DLPFC-sgACC反相关模式发生了变化，而非响应者则没有。此外，尽管基于sgACC功能连接定义的靶点在个体之间存在显著差异，但这些靶点在个体内部具有时间上的稳定性。

基于功能连接的个体化靶点定位方法通常未考虑TMS的聚焦性。为此，一些研究结合了功能连接和电场建模，以优化TMS的靶点位置和线圈方向。电场建模利用个体的结构MRI数据，模拟基于线圈位置和方向的脑内感应电流的方向和强度。Balderston等人提出的个体化方案通过这种方法，减少了刺激部位和理想线圈方向的个体间变异性，并缩短了头皮与皮层靶点之间的距离，从而最大化临床疗效，并有助于预测治疗反应。

尽管个体化TMS治疗的应用仍处于早期阶段，但现有研究已初步显示其能够取得良好的治疗效果。未来的研究需要进一步比较不同个体化靶点方案的效果，并明确其适用的目标患者群体。此外，这些个体化方案在临床环境中的可行性和成本效益也是需要重点考虑的因素。

04 大脑状态

大脑状态指个体在接受TMS治疗时的状态。通常情况下，TMS在患者处于静息状态下进行，但研究表明，TMS的效果可能受到患者治疗时的心理状态（如情绪、注意力等）的影响。例如，Isserles等人发现，在TMS治疗期间诱发患者的负面情绪可能会减弱其抗抑郁效果。此外，在TMS治疗期间结合特定任务（如认知任务或情绪任务）可以增强治疗效果。由于大多数患者在TMS治疗期间同时接受其他治疗（如药物治疗或心理治疗），这些治疗也可能对TMS的疗效产生影响。研究表明，苯二氮卓类药物、抗癫痫药物和抗精神病药物可能降低TMS的治疗效果，而精神兴奋剂可能增强效果。此外，有研究显示，TMS结合心理治疗的患者在抑郁症状改善方面优于仅接受TMS治疗的患者。然而，TMS应结合哪些类型的心理治疗以及如何结合，仍需进一步研究明确。

大脑状态是加速TMS治疗和研究中的一个关键且复杂的因素。尽管脑状态对TMS治疗效果的影响已得到初步验证，但仍面临一些挑战。首先，脑状态的测量和控制需要高精度的神经影像技术和复杂的实验设计，在实际临床应用中可能难以实现。其次，不同患者在治疗时的脑状态可能存在显著差异，如何根据个体差异优化脑状态仍需进一步研究。未来的研究可以结合实时脑状态监测技术和多模态治疗方案来对这些问题进行探究。

加速TMS通过每天多次TMS治疗，显著缩短了治疗周期并加速了症状缓解。尽管初步研究显示该疗法在疗效和安全性方面具有潜力，但仍有许多问题需要进一步探索，如最佳治疗参数、个体化方案的优化以及长期效果的评估。 未来的研究可以结合神经影像和生物标志物，开发更加精准的治疗方案，并评估其在临床实践中的可行性和成本。随着技术的进步和研究的深入，加速TMS有望成为抑郁症治疗的重要选择，为患者带来更快速、更有效的治疗体验。

参考文献：

Carpenter LL, Aaronson ST, Hutton TM, Mina M, Pages K, Verdoliva S, West WS, Sackeim HA. Comparison of clinical outcomes with two Transcranial Magnetic Stimulation treatment protocols for major depressive disorder. Brain Stimulation. 2021;14:173-180.

部分素材来源 | 脑机接口社区公众号