科学通报 | 胡清源/侯宏卫/陈欢团队揭示烟碱与槲皮素联用治疗溃疡性结肠炎新策略

近日，北京生命科技研究院、国家烟草质量监督检验中心和烟草生物学效应重点实验室的联合研究团队在《科学通报》发表了题为“烟碱与槲皮素联用通过抑制PI3K/AKT和NF-κB通路缓解溃疡性结肠炎”的研究论文，首次提出并验证了烟碱与槲皮素联用作为溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）治疗新策略的有效性。该研究通过多维度实验证明，二者联用能够通过重塑肠道菌群、恢复短链脂肪酸水平、修复结肠屏障，抑制PI3K/AKT和NF-κB炎症通路，显著缓解结肠炎症状。该成果为UC的临床治疗提供了新思路，尤其为传统药物疗效不佳的患者带来希望。

溃疡性结肠炎是一种慢性、复发性炎症性肠病，病变主要累及结肠和直肠，因其病程迁延、易复发，被称为“绿色癌症”。该病全球发病率不断攀升，已成为备受关注的公共卫生负担。其发病机制复杂，涉及遗传、环境、免疫异常、肠道菌群失调等多重因素。其中，肠道微生态失衡与黏膜屏障破坏被认为是UC发生与发展的核心环节。当前临床治疗以氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂为主，但存在副作用大、个体差异显著、停药易复发等问题。流行病学研究发现，吸烟与UC发病率呈负相关，提示烟草中的活性成分可能具有治疗潜力。然而，烟碱作为烟草的主要活性成分，虽在临床实验中显示出抗炎效果，却因不良反应（如恶心、头晕）在非吸烟者中应用受限。

近年来，研究表明烟碱可通过激活α7 nAChR受体，触发“胆碱能抗炎通路”，从而抑制巨噬细胞等免疫细胞释放促炎因子，发挥抗炎作用。然而，烟碱的临床应用受限于其副作用和致瘾性。为此，研究团队通过生物信息学筛选，发现槲皮素（一种天然黄酮类化合物，同时也是α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向变构调节剂）可能与烟碱产生协同抗炎效应。槲皮素是一种具有抗氧化、抗炎和免疫调节特性的天然成分，被报道具有改善UC的潜力。因此，研究团队假设：将半剂量烟碱与半剂量槲皮素联用，不仅可增强治疗效果，还能避免副作用。为此，他们构建了葡聚糖硫酸钠（Dextran sulfate sodium salt, DSS）诱导的小鼠结肠炎模型，系统评估了这一联合策略的有效性与机制。

研究采用C57BL/6J雄性小鼠，建立DSS诱导的急性UC模型，并将其分为多组进行干预，包括对照组、DSS模型组、阳性药物（5-氨基水杨酸，即5-ASA）组、烟碱单用组、槲皮素单用组及烟碱+槲皮素联合组。通过监测体重变化、疾病活动指数（Disease Activity Index, DAI）、结肠长度、组织病理学评分等指标，评估各组疗效。此外，研究还综合运用了16S rRNA测序、气相色谱-质谱技术、蛋白质免疫印迹、转录组测序等方法，深入分析了肠道菌群结构、短链脂肪酸代谢、炎症因子水平及关键信号通路的变化。

结果显示，与单一用药相比，半剂量烟碱与半剂量槲皮素联用在小鼠体重恢复、DAI评分降低、结肠长度维持及组织病理学改善方面均表现出显著优势（图1）。联合治疗还显著上调了紧密连接蛋白ZO-1和黏蛋白MUC2的表达，有效修复了受损的肠道黏膜屏障。可见，半剂量烟碱与半剂量槲皮素联合用药显著改善临床症状与肠道屏障。

图1 烟碱与槲皮素联用显著缓解DSS诱导的结肠炎症状。

（a）体重变化趋势；（b）疾病活动指数评分；（c）结肠长度对比；（d）结肠组织H&E染色切片；（e）组织学评分；（f）促炎细胞因子水平。

通过16S rRNA测序，研究发现DSS处理导致小鼠肠道菌群多样性下降，有益菌（如梭菌纲、真杆菌目）减少，促炎菌（如毛螺菌科）增多。而联合用药显著逆转了这一趋势，恢复了菌群平衡。进一步代谢组学分析表明，联合治疗还显著提升了乙酸、丁酸、丙酸和戊酸等短链脂肪酸的水平，这些代谢物在免疫调节和屏障修复中发挥关键作用。可见，联合用药重塑肠道菌群与恢复代谢产物。

转录组与蛋白水平分析揭示，烟碱与槲皮素联用可显著抑制PI3K/AKT和NF-κB通路的激活。通过激动剂反向验证实验，研究确认这两条通路的抑制是联合治疗发挥保护作用的核心机制。此外，研究还提出槲皮素作为α7 nAChR的正向变构调节剂，可能增强烟碱对该受体的激活效应，进而协同调控下游炎症信号。可见，抑制PI3K/AKT与NF-κB炎症通路是联合用药改善UC的重要分子机制。

本研究首次系统阐明了烟碱和槲皮素联用在溃疡性结肠炎治疗中的协同效应与作用机制。该策略不仅有效缓解了结肠炎症状，还通过“菌群-代谢物-上皮细胞”轴实现了对肠道微环境的整体调控，为UC的临床治疗提供了新思路。尽管前景可观，研究团队也指出该策略在临床转化中仍面临挑战，槲皮素的口服生物利用度低，可借助纳米载体等技术提升其吸收与靶向性；长期用药安全性也需进一步评估。未来可进一步开展临床前安全性与药代动力学研究，并探索该联合方案在其他炎症性肠病中的应用潜力。只有基础研究与应用转化双轮驱动，才能将这一新型治疗策略推向临床。

马欢欢（北京生命科技研究院）为第一作者。侯宏卫研究员与陈欢研究员为共同通讯作者。胡清源研究员对本研究的设计与实施提供了重要指导。研究获得北京生命科技研究院一般项目（2023000CC0160） 资助。作者感谢所有参与本研究的实验人员与合作单位在技术支持和数据分析中提供的帮助。

文章信息

马欢欢，王红娟，陈欢，等.烟碱与槲皮素联用通过抑制PI3K/AKT和NF-κB通路缓解溃疡性结肠炎. 科学通报, 2026.

https://doi.org/10.1360/CSB-2025-5305

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