微创、高效、直达大脑 脑卒中病灶给药有了新路径

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光明日报北京1月18日电（记者邓晖）血脑屏障横亘于血液与大脑之间，严格调控物质通行，将绝大多数药物拒之门外，这成为脑神经疾病新药研发面临的主要瓶颈之一。许多在实验室中表现优异的候选药物因无法有效透过血脑屏障，在临床试验阶段止步不前。清华大学生物医学工程学院张明君教授团队和首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队联合攻关、另辟蹊径：不走血管内部，绕过血脑屏障，利用纳米颗粒“劫持”颅骨骨髓免疫细胞，借助其在颅骨-大脑之间的天然迁移通路，将药物精准递送至脑卒中病灶。相关研究成果近日在线发表于国际期刊《细胞》。

研究发现，颅骨内的骨髓并非“静止结构”，而是通过一系列微小通道与脑膜相连。这条天然迁移通路能让免疫细胞在生理或病理状态下绕开血脑屏障，快速、定向进入脑内病灶，为中枢神经系统药物递送及物料流脑机接口交互打开了全新的想象空间。

基于这一发现，研究团队采用颅骨骨髓微创注射方式，将白蛋白纳米颗粒直接送入颅骨骨髓腔内。实验结果显示，这些纳米颗粒可被颅骨骨髓免疫细胞高效摄取，形成“颅骨免疫细胞微纳机器人”。

团队成员介绍：“这并非传统意义上的‘机器人’，而是吞噬纳米颗粒后的免疫细胞。纳米颗粒本身没有靶向效果，被细胞吞噬后，就会被带着前往需要的地方，执行精确的药物递送。该给药方式体内系统暴露极低，纳米颗粒几乎不进入外周血液和主要脏器，也不会影响免疫细胞活力，具备良好的生物安全性。”

借助组织透明化和三维成像技术，团队清晰观察到颅骨免疫细胞微纳机器人沿“颅骨-脑膜微通道”从颅骨骨髓向中枢神经系统迁移的完整过程。正常状态下，仅有少量颅骨免疫细胞微纳机器人通过该通道；脑卒中发生后，迁移显著增强，并在脑膜、脑卒中病灶区高度富集。

在急性缺血性脑卒中小鼠模型中，即便给药剂量仅为传统静脉注射的1/15，经颅骨骨髓给药方式仍能显著减小脑梗死体积、缓解脑水肿，并明显改善神经功能。

长期观察显示，该策略不仅能改善急性期损伤，还能在28天内持续减轻脑萎缩、保护脑结构，提高动物存活率，并改善学习、记忆和运动能力。

在动物实验基础上，团队首次开展了人体探索性临床研究。结果显示，经颅骨骨髓给药的流程清晰、手术耐受性良好，随访期间未观察到与给药相关的严重不良事件，且在神经功能恢复方面呈现出积极趋势，为该策略的临床转化提供了初步依据。

借助微纳机器人思想，研究系统揭示并验证了通过高效摄取颅骨来源免疫细胞，经颅骨骨髓免疫通路实现中枢神经系统递送的可行性，为长期困扰神经疾病药物治疗的血脑屏障难题提供了新的解决思路。

团队认为，未来这一通路并不局限于药物递送。作为一条微创、高效、直达大脑的生物物料传输通道，其有望与脑机接口技术深度融合，发展为同时承载“物料流、能量流、信息流”的多方位脑机交互接口，从而打通大脑与人工系统之间由于生物进化保护一直存在的物料交换与信息交互屏障，特别是借助微纳机器人实现基于脑神经信号反馈的药物闭环、按需递送，为探索全方位脑机智能融合研究提供新思路。