双特异性抗体：开启肿瘤治疗的 “双剑合璧” 时代

摘要：在癌症治疗的赛道上，双特异性抗体（BsAbs）凭借其独特的 “双靶点” 设计，成为打破传统治疗瓶颈的新锐力量。它能同时识别两个不同的肿瘤相关靶点，像 “双面特种兵” 一样精准定位癌细胞，既提升了治疗特异性，又降低了脱靶毒性。截至2025年5月，全球已有17款双特异性抗体获批用于肿瘤治疗，在血液肿瘤和实体瘤领域都展现出惊人疗效。本文将带大家走进这款抗癌新武器的世界，了解它的分类机制、临床应用、现存挑战以及未来潜力，看看它如何改写癌症患者的生存命运。

一、什么是双特异性抗体？

提到抗体药物，大家可能对单克隆抗体有所耳闻，它就像 “单任务杀手”，只能识别并攻击一个靶点。而双特异性抗体则是升级后的 “双任务特种兵”，通过基因工程技术改造，拥有两个不同的抗原结合位点，能同时绑定两个目标 —— 可能是癌细胞表面的两种不同抗原，也可能是癌细胞和免疫细胞上的抗原。

这种独特设计带来了三大核心优势：一是提升靶向精度，减少对正常细胞的损伤；二是发挥协同作用，比如同时阻断两条致癌信号通路，降低耐药风险；三是实现特殊功能，例如搭建癌细胞和 T 细胞的 “桥梁”，让免疫细胞精准猎杀癌细胞。早在 1983 年，科学家就发现了天然的双特异性抗体分子，经过数十年的技术迭代，从早期的杂交瘤技术到如今的基因重组技术，双特异性抗体终于从实验室走向临床。

二、双特异性抗体的 “分类密码”

根据是否含有Fc 结构域，双特异性抗体主要分为两大类，它们在功能和特性上各有侧重：

（一）IgG 样双特异性抗体（含 Fc 区域）

这类抗体保留了抗体的 Fc 片段，就像多了一个 “功能模块”。Fc 片段能介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）等效应，还能通过新生儿 Fc 受体实现循环回收，因此具有半衰期长、溶解度高、稳定性强的特点。比如治疗恶性腹水的 Catumaxomab 就属于这类抗体。

（二）非 IgG 样双特异性抗体（不含 Fc 区域）

这类抗体舍弃了 Fc 片段，结构更小巧，拥有组织穿透力强、免疫原性低的优势。其中最具代表性的是双特异性 T 细胞衔接器（BiTE），它能一端绑定癌细胞抗原，另一端绑定 T 细胞表面的 CD3 分子，直接激活 T 细胞杀伤癌细胞。不过由于缺少 Fc 片段，它的半衰期较短，需要持续给药维持疗效。

除了结构分类，按作用机制，双特异性抗体还可分为桥接型、抗原交联型和辅因子模拟型（图 1）。桥接型负责连接免疫细胞和癌细胞，抗原交联型同时阻断两条致病通路，辅因子模拟型则通过形成功能复合物发挥作用，比如治疗血友病 A 的 Emicizumab 就属于这类。

三、抗癌战场的 “实战表现”

截至 2025 年 5 月，全球获批的 17 款双特异性抗体中，9 款用于血液肿瘤，8 款用于实体瘤，它们在不同癌种中都交出了亮眼的 “成绩单”。

（一）血液肿瘤：率先突破的主战场

血液肿瘤是双特异性抗体的 “优势领域”，尤其是CD3 靶向的 T 细胞衔接器，凭借血液循环的便利性，能直接实现 T 细胞与癌细胞的精准对接。

急性淋巴细胞白血病（ALL）：2014 年获批的 Blinatumomab 是首个用于 ALL 的双特异性抗体，它靶向 CD19 和 CD3，在复发难治患者中实现了 7.7 个月的中位总生存期，远超化疗的 4.0 个月。后续研究还发现，它用于巩固治疗能将三年总生存率提升至 85%。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）：Mosunetuzumab、Epcoritamab 等多款 CD20×CD3 双特异性抗体获批，在复发难治患者中实现了最高 77.8% 的客观缓解率，且安全性可控。

多发性骨髓瘤（MM）：针对 BCMA 和 CD3 的 Teclistamab、Elranatamab 等药物，为多线治疗失败的患者带来希望，其中 Linvoseltamab 的客观缓解率高达 71%。

已获批用于血液肿瘤的双特异性抗体靶点、格式及适应症详见表 1，其作用机制如图 2 所示。

（二）实体瘤：逐步突破的硬骨头

实体瘤由于存在肿瘤微环境屏障和免疫抑制状态，曾是双特异性抗体的治疗难点，但近年来也取得了关键突破。

肺癌：Amivantamab 靶向 EGFR 和 MET，解决了 EGFR 抑制剂耐药的难题，获批用于 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌；Tarlatamab 针对小细胞肺癌的 DLL3 靶点，为化疗进展患者带来了 15.2 个月的中位总生存期。

宫颈癌/胃癌：Candonilimab 是全球首个获批用于宫颈癌的双特异性抗体，靶向 PD-1 和 CTLA-4，联合化疗的客观缓解率达 66.7%。

其他实体瘤：Zanidatamab 获批用于 HER2 阳性胆道 tract 癌，Zenocutuzumab 针对 NRG1 融合的胰腺癌和肺癌，Tebentafusp 则为转移性葡萄膜黑色素瘤患者带来了新的治疗选择。

四、表1 截至2025年5月获批的17款肿瘤治疗双特异性抗体详情

五、待攻克的 “拦路虎”

尽管双特异性抗体表现出色，但在临床应用中仍面临不少挑战：

（一）脱靶毒性与免疫相关不良反应

部分靶点在正常组织中也有低水平表达，可能导致 “脱靶攻击”，比如 Tebentafusp 会因靶向 gp100 而引发皮疹、发热等皮肤反应。此外，细胞因子释放综合征（CRS）是常见的免疫相关不良反应，表现为全身炎症反应，严重时可能危及生命。

（二）耐药性问题

长期治疗后，肿瘤细胞可能通过丢失靶点、激活替代信号通路等方式产生耐药。比如 BCMA 靶向药物治疗后，部分多发性骨髓瘤细胞会下调 BCMA 表达，导致治疗失效。

（三）免疫原性与给药难题

双特异性抗体作为外来蛋白，可能引发机体产生抗药抗体，影响治疗效果。同时，部分药物半衰期短，需要持续静脉输注，给患者带来不便。

六、未来展望：更精准、更安全的抗癌之路

为了应对这些挑战，科学家们正在不断探索创新：一是优化药物设计，比如采用 “旋钮 - 孔洞” 技术减少链错配，或设计肿瘤微环境激活型前药；二是探索联合治疗，将双特异性抗体与 CAR-T 细胞、免疫检查点抑制剂等联合使用，提升疗效；三是优化给药方式，开发皮下注射制剂或延长给药间隔，提高患者依从性。

目前，还有多款双特异性抗体处于 III 期临床试验阶段（表 2），涵盖乳腺癌、卵巢癌、肝癌等多个癌种。随着研究的深入，相信这款 “双面特种兵” 将在抗癌战场中发挥更大作用，为更多患者带来生存希望。

表 2 处于 III 期临床试验的潜力双特异性抗体

从实验室的早期探索到临床的广泛应用，双特异性抗体用数十年的发展证明了其在肿瘤治疗中的巨大潜力。虽然目前仍有挑战，但随着技术的不断迭代，这款抗癌新武器必将不断突破边界，为癌症患者开启更精准、更安全的治疗新时代。

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