自免新战场！当单抗“卷”无可卷，双抗是否是另一条路？

在肿瘤领域，双抗早已杀的是红海一片，而刀光剑影早已经蔓延到另一个千亿级市场--自身免疫疾病。

长久以来，从阿达木单抗到度普利尤单抗，单靶点抗体药物着自免江湖。

然而，在自免领域的临床上依然存在着大量未被满足的需求。比如难治性患者的应答率低、长期用药的耐药性、以及单一靶点机制无法兼顾复杂的病理逻辑等。

于是，药企们开始将目光转向双抗。

不同于肿瘤双抗常见的TCE把T细胞和肿瘤细胞强行拉郎配的逻辑，自免双抗通过靶向两个治疗靶点，通过双重阻断、协同增效的方法论，正在给自免的治疗带来大号的武器。

从原理上看，这样的逻辑和B细胞清除疗法还是大有不同的，详细请看下文拆解。

01 为什么自免急需“双抗”？

自免疾病的本质是免疫系统内部的“内战”，致病机制往往不是单一通路，而是复杂的免疫通路网络状。

这些复杂的网络通路具有冗余性，阻断了通路A，免疫系统可能会激活通路B来继续产生炎症，这是单抗耐药的重要原因之一。

另外，自免疾病还有异质性特点，同一疾病（如红斑狼疮），在不同患者、甚至同一患者的不同阶段，驱动因子都可能不同。

在临床实际治疗中，对药物功能的需求也是多维的。比如在炎症性肠病（IBD）中，不仅需要抗炎，还需要抗纤维化、修复粘膜。单靶点的药物就有点顾此失彼，满足不了要求了。

自免双抗的核心逻辑并非简单的多一个靶点，而是要基于机制互补。用一个药物分子，同时封锁两条关键路径，或者在阻断炎症的同时启动修复机制。

02 血泪：简单的“强强联合”行不通

双抗研发初期，许多人认为将两个“药王”靶点拼在一起就能天下无敌。

最典型的尝试便是 TNF-α（）与 IL-17（） 的组合。这两个靶点分别是类风湿关节炎和银屑病的基石。

理论上，双重阻断应该疗效爆表，但现实却泼了一盆冷水。全球范围内，多个针对这一靶点组合的双抗项目折戟沉沙或止步不前。

最大的问题是安全性，同时强力压制两大核心的细胞因子。虽然大大减少了自免相关的炎症，但同时极大地削弱了抗感染能力，增加了严重感染的风险。

药物的开发讲究个风险收益比。当单抗疗效已经很好，双抗带来的微小疗效提升，不足以抵消成本和风险的增加，自然这条路就走不通了。双抗不是简单的加法运算，盲目堆砌强效因子只会带来不可承受的毒性。

03 破局：三大“黄金组合”浮出水面

经历了早期野蛮生长后，业界开始转向更理性的机制设计。目前，三个主要的研发方向正在引领潮流。

1. B细胞双杀：APRIL x BAFF

这是目前逻辑最通顺、确定性最高的赛道，主要适应症是系统性红斑狼疮（SLE）、IgA肾病等B细胞驱动的疾病。

在功能上，BAFF (BLyS)负责B细胞存活和浆细胞的抗体类别转化，而APRIL负责B细胞和浆细胞的存活，两者共同促进B细胞分泌自身抗体。

泰它西普（RC18）已 成功 验证这一逻辑，同时切断B细胞的“粮草”（存活）和“变身”（分化），才能实现对异常自身抗体的深度清除。

相比单独阻断BAFF（如贝利尤单抗），双靶点阻断展现了更优的起效速度和疗效。目前，全球多家MNC正在这一赛道密集布局，不仅比拼疗效，还在比拼分子结构的稳定性和给药便利性。

2. 肠道新战事：TL1A + X

关于TL1A这个靶点我们写过《》它独特之处在于不仅促炎，还直接参与纤维化过程。常见的靶点组合是将TL1A与IL-23或整合素（Integrin）结合。

结合IL-23，可以同时阻断Th1和Th17两大炎症通路。结合Integrin就可以实现一边抗炎抗纤维化，一边阻止淋巴细胞向肠道“归巢”。

无论和谁组双抗，目的还是解决IBD治疗中最大的痛点——粘膜愈合率低和肠道狭窄，是真正基于病理互补性的理性设计。

3. 皮肤科的精细化战争：IL-13/IL-31/TSLP

在皮肤领域，度普利尤单抗（IL-4Rα）虽强，但仍有部分患者面临“皮损好了但还是很痒”的困境。于是针对痒觉因子IL-31和上游开关TSLP的双抗组合应运而生。

IL-13 x IL-31可以实现一边治皮损（IL-13），一边强力止痒（IL-31）的效果，直接提升患者生活质量。

IL-13 x TSLP的组合是对炎症级联反应进行“首尾夹击”，试图突破现有疗法的疗效天花板。

总之，自免双抗的研发，正从早期“乐高式拼接”走向“精细化设计”。未来的胜出者，一定属于那些能够回答以下个问题的药物：

两个靶点在一起，是否真的产生了1+1＞2的生物学效应？是否在提高疗效的同时，守住了免疫抑制的安全底线？相比于现有的、廉价的单抗标准疗法，是否提供了不可替代的临床价值？

当单抗的红利逐渐吃尽，双抗正在开启自免药物研发的下半场。

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