Gut丨郝继辉/刘静团队揭示CLDN18.2靶向治疗耐药机制并提出逆转策略

CLDN18.2 作为一种在多种消化系统肿瘤中特异性高表达并定位于细胞膜表面的蛋白，正日益成为该领域备受瞩目的潜在治疗靶点。当前，靶向 CLDN18.2 的疗法已在胃癌及胃食管结合部肿瘤中显示出令人鼓舞的临床疗效；然而，在胰腺癌患者群体中，同类治疗方案临床响应仍存在明显局限。

天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授 与 复旦大学附属肿瘤医院刘静教授 聚焦于 CLDN18.2 靶向治疗 在胰腺癌中疗效受限的机制 及其逆转策略 开展系列性研究 。 团队此前发现 CD64 + CAFs 诱导 CLDN18.2/CD3 双特异性抗体 耐药的机制 于 2024 年 11 月发表于消化系统领域顶刊 Gut。近日，Gut期刊发表了团队聚焦于 CLDN18.2 分子功能及靶向治疗耐药机制的另一项研究，题为：KRAS mutation-driven O-GlcNAcylation of CLDN18.2 enhances the progression of pancreatic cancer and reduces the efficacy of CLDN18.2-targeted therapy。

研究 创新性的发现了 CLDN18.2 蛋白在 T204 位点 可 发生 O- GlcNAc 糖基化修饰，这一关键修饰 的发生 导致 CLDN18.2 在细胞质内异常累积，而非正常定位于细胞膜。 团队研究发现 这种胞质滞留的 O-GlcNAc - CLDN18.2 不仅失去作为理想靶点的特性，更转变为驱动肿瘤恶性进展的因子 。 O-GlcNAc - CLDN18.2 与磷酸酶 PTP1B 的结合 减弱， 增强 了 自身磷酸化 水平 ，进而 通过与 Src 的 SH2 结构域相互作用， 招募并激活 Src 激酶，促进 胰腺癌 的迁移、侵袭和转移 能力 。 在人源化 PDX 模型中，团队验证了 CLDN18.2 的 O- GlcNAc 修饰 显著 削弱了 CLDN18.2 靶向治疗的敏感性。 抑制 CLDN18.2 的 O- GlcNAc 修饰 可促使更多 CLDN18.2 定位回归于细胞膜并增强 CLDN18.2 靶向治疗的敏感性。 胞质 CLDN18.2 及其 O- GlcNAc 修饰形式是 PDAC 独立的强不良预后因子。这意味着，未来临床检测 CLDN18.2 表达时，须区分其亚细胞定位 及 修饰状态 来进一步指导药物敏感性预测。 为此，团队建立 AI 辅助的 CLDN18.2 病理判读模型，以弥补人工判读的局限。

为探索驱动 CLDN18.2 的 O- GlcNAc 修饰 的驱动因素，团队通过基因组及代谢组测序发现 胰腺癌中 KRAS 突变与高血糖 可 激活 己糖胺生物合成通路 ( Hexosamine Biosynthesis Pathway , HBP ) ，进而 产生 尿苷二磷酸 -N- 乙酰葡糖胺 ( UDP- GlcNAc ) ， 驱动 CLDN18.2 蛋白 T204 - O-GlcNAc 修饰 。 针对上游驱动因素 团队进一步探索药物联合治疗策略 ， 发现 低剂量的 KRAS 抑制剂能够有效抑制 HBP 通路的激活，减低糖基化底物 UDP- GlcNAc 的产生，抑制 CLDN18.2 O- GlcNAc 修饰，促使 CLDN18.2 重新定位至细胞膜，恢复其对靶向药物的敏感性。 研究 在多种临床前模型中 证实 ，低剂量 KRAS 抑制剂 与 CLDN18.2 靶向药物的联合方案展现出显著的协同抗肿瘤效果，且因剂量降低而减少了潜在毒性。

综上所述，本研究不仅阐明了胰腺癌中CLDN18.2功能紊乱和靶向治疗疗效抵抗的内在分子基础，并将机制发现转化为潜在可行性的临床治疗方案。建议对KRAS突变的PDAC患者，在治疗前通过病理检测评估CLDN18.2的定位与修饰状态，并对符合条件的患者采用“低剂量KRAS抑制剂+ CLDN18.2靶向治疗”的联合策略。这一方案有望克服单一靶向治疗的局限性，为目前治疗选择匮乏的 胰腺癌 患者提供新的精准 治疗希望。

全文机制示意图： KRAS 激活与高血糖共同上调己糖胺生物合成通路（ HBP ），促进其终产物 UDP- GlcNAc 的生成，进而驱动 CLDN18.2 蛋白在 T204 位点发生 O GlcNAc 糖基化修饰。该修饰导致 CLDN18.2 在胞质内异常累积，并削弱其与磷酸酶 PTP1B 的结合，从而增强自身酪氨酸磷酸化水平，进而招募并激活 Src 激酶，最终促进肿瘤的侵袭与迁移能力。 低剂量 KRAS 抑制剂能够抑制 CLDN18.2 的 O- GlcNAc 糖基化修饰 进而增敏 CLDN18.2 靶向治疗。

天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授为论文通讯作者；复旦大学附属肿瘤医院刘静教授为论文第一作者及共同通讯作者。天津医科大学肿瘤医院解永杰教授、黄崇标教授为共同通讯作者；博士 研究生 侯绪鹏、博士 后白伟伟及 周天兴 副研究员 为共同第一作者。

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/09/gutjnl-2025-336277

制版人：十一

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