饿死癌细胞，限制饮食让 T 细胞逆袭杀癌！

研究证实，饮食限制（Dietary restriction，DR，即减少热量摄入但不导致营养不良）能延缓哺乳动物肿瘤生长，还可延缓年龄相关疾病（包括癌症）。DR具有抗肿瘤潜力且可能与免疫相关，CD8+ T 细胞功能依赖代谢调控，但易在肿瘤微环境中耗竭，因此需明确DR是否通过代谢重编程调控CD8+ T 细胞命运，揭示其抗肿瘤的免疫机制，为优化癌症治疗策略提供理论基础。

2025年12月，Nature Metabolism杂志刊登一篇研究，Dietary restriction reprograms CD8+ T cell fate to enhance anti-tumour immunity and immunotherapy responses，揭示饮食限制（DR）通过重编程CD8+ T 细胞命运增强抗肿瘤免疫力及免疫治疗响应的机制。

首次，先了解下这项研究的核心结论：饮食限制通过升高酮体（尤其是β-羟基丁酸，βOHB），重编程肿瘤微环境中CD8+T细胞的代谢与功能，抑制肿瘤生长并增强抗PD1免疫治疗的效果，而T细胞内在的酮体氧化是关键机制。然后，倒推回去看下作者研究过程中具体有哪些关键的发现。

1.DR抗肿瘤依赖CD8+ T 细胞。DR显著增加肿瘤浸润CD8+效应 T 细胞（Teff，PD1低表达）比例，提升其颗粒酶B（GZMB）、干扰素-γ（IFNγ）等细胞毒性分子表达，同时减少终末耗竭 T 细胞（TexTerm）积累。另外，缺乏成熟 T 细胞的Rag2⁻/⁻小鼠、裸鼠或CD8+ T 细胞耗竭后，DR抗肿瘤效应完全消失，证实CD8+ T 细胞是DR发挥作用的必需细胞。

2.酮体代谢是CD8+ T 细胞重编程的核心驱动。DR使肿瘤中βOHB水平升高，βOHB为CD8+ T 细胞提供能量，增强线粒体膜电位和三羧酸循环（TCA）活性，促进乙酰辅酶A（乙酰-CoA）生成，提升代谢适应性和效应功能。此外，敲除CD8+ T 细胞酮体氧化关键酶（BDH1和OXCT1）双敲除（DKO）小鼠，CD8+ T 细胞线粒体功能下降、耗竭增强，DR无法发挥抗肿瘤作用，直接验证酮体氧化的必要性。

3.DR与抗PD1治疗协同增效。DR联合抗PD1治疗使无病生存期显著延长（部分小鼠80天仍无肿瘤），远优于单独DR或抗PD1治疗。协同效应通过扩大CD8+效应 T 细胞的比例、降低终末耗竭 T 细胞频率实现，且依赖 T 细胞酮体氧化（DKO小鼠中协同效应消失）。

4.临床转化潜力优秀。DR可通过GLP-1激动剂（如司美格鲁肽）模拟，无需严格饮食限制即可实现部分代谢效应。过继性T细胞治疗（如CAR-T）中，体外暴露于DR样环境或增强T 细胞酮体氧化能力，提升其体内抗瘤持久性和功效。此时，一条清晰的机制线路诞生：DR→升高βOHB→增强CD8+ T 细胞TCA循环/线粒体功能→促进效应 T 细胞扩张、抑制终末耗竭→单独或联合抗PD1治疗抑制肿瘤生长。

细细品来，这篇文章在研究角度上极具创新，揭示饮食限制抗肿瘤的全新免疫代谢机制，打破传统认知并提供新的治疗思路！