【Green Chem.】阳光+空气，醛变羧酸，收率高达99%！

通过醛的氧化制备羧酸是有机合成中最常见的羧酸制备方法，但传统合成路径存在明显缺陷：早期需使用化学计量的氧化剂（如铬酸盐、过氧化物、高锰酸钾等），不仅存在潜在环境危害，还伴随原子效率低的问题；后续发展的分子氧氧化策略，虽以水为唯一副产物、原子效率高，但多依赖过渡金属或有机催化剂，或需额外光敏剂，且常使用纯氧（存在助燃爆炸风险，制备需额外能耗与成本）；即便有以空气为氧源的氧化方法，也需复杂催化剂、添加剂或较高温度。

2022年， Hongwei Shi 等人报道了一种无催化剂、无添加剂的阳光诱导策略，可实现多种醛类化合物氧化为羧酸。该氧化体系以空气为氧源、阳光为光源，具有绿色环保、原子效率高、成本低廉的优势，且易于放大至克级规模。即使在较低温度和自然光条件下，反应也能顺利进行。 【

Green Chem.

反应条件优化

作者以 4 - 甲氧基苯甲醛（1a）为模型底物，系统优化了反应条件。

浓度优化：在 UVA（320-400 nm）为光源、丙酮为溶剂的条件下，确定最优反应浓度为 1 M，此时反应转化率达 98%，目标产物 4 - 甲氧基苯甲酸（2a）收率 96%；无溶剂条件下，收率仅为 49%。

光源筛选：氮气氛围中反应 48 小时无产物生成，黑暗条件下仅检测到 4% 的收率，证明空气和光源是反应必需条件。对比 Par-38 ES 灯、蓝色 LED、绿色 LED、荧光灯等光源，仅获得 8%-16% 的收率，而 320-400 nm 波长的光源最适宜；阳光作为绿色可再生能源，能使反应在 2 小时内完成 100% 转化，产物收率高达 99%，因此被确定为最优光源。

溶剂筛选：对 20 余种常用溶剂进行测试，水因底物溶解度差仅实现 40% 转化率；甲醇、乙醇等醇类溶剂使产物收率在 28%-98% 之间，其中叔丁醇效果最佳，底物完全转化，羧酸收率 98%，过氧酸收率 2%；丙酮和乙酸乙酯也表现优异，分别实现 100% 和 95% 的目标产物收率；石油醚、环己烷等烷烃溶剂，二氯甲烷、氯仿等氯代溶剂，四氢呋喃等醚类溶剂，以及甲苯、乙腈均能顺利反应，但二甲基亚砜和二甲基甲酰胺仅产生痕量产物。综合反应效率与溶剂 “绿色性”，最终选择丙酮作为后续底物拓展的最优溶剂，叔丁醇和乙酸乙酯也被证实为优良替代溶剂。

底物范围拓展

在优化条件下，该反应体系展现出广泛的底物适用性。

芳香醛：无论是 2-、3-、4 - 位带有烷基、烷氧基、酰氧基、酰胺基、羟基、芳氧基等给电子基团的芳香醛，还是带有氟、氯、溴、三氟甲基、硝基等吸电子基团的芳香醛，均能以良好至优异的收率生成相应羧酸（2a-2o、2p-2aa）；但4 - 硝基苯甲醛（1aq）和 4 - 吡咯烷基苯甲醛（1ar）在标准条件下无法生成目标羧酸。

多环与杂环醛：联苯醛和萘醛顺利反应，以中等至良好收率得到相应羧酸（3ab-3ad）；杂环醛中，烟酸（维生素 B3，2ae）和 6 - 甲氧基烟酸（2af）可在温和条件下高效合成；5 - 甲基噻吩- 2 - 羧酸（2ag）、苯并 [b] 噻吩 - 2 - 羧酸（2ah）、1 - 甲基 - 1H -吡唑- 4 - 羧酸（2ai）在标准条件下收率较低，而 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛需在氧气氛围中才能高效转化。

其他类型醛：α,β- 不饱和醛（1aj）能耐受反应条件，以中等收率获得产物（2aj）；多种烷基醛也能以良好至优异的收率生成相应羧酸（2ak-2ap）。

克级规模应用

该方法易于放大至克级规模：苯甲酸（2b）和辛酸（2am）的克级合成收率分别达98% 和 96%；以廉价商用原料水杨醛为起始物，通过两步反应可高效合成阿司匹林（2av），收率 95%。值得注意的是，产物可通过重结晶获得，无需柱层析纯化，大幅降低了合成成本。

反应机理探究

光的影响：以 10 mmol 规模的4 - 氰基苯甲醛（1aa）为模型底物，黑暗条件下 8 小时无自氧化产物生成；自然光下反应可顺利进行，而阳光能显著加速反应进程。

温度的影响：在德国海德堡 2 月（4-12℃）和 6 月（15-23℃）进行的对照实验表明，温度对反应速率有积极影响，温度越高反应越快，但即便在 4-12℃的低温下，阳光仍能高效诱导醛的自氧化。

氧气的影响：以 20 mmol 规模的苯甲醛（1b）为底物，氮气氛围中无产物生成；敞口空气条件下反应趋势稳定；1 atm 纯氧氛围中，苯甲醛转化率急剧提升，且能选择性生成过氧苯甲酸（3b），阳光照射 5 小时后其含量高达 76%，可直接用于磺酰基、亚磺酰基和 N - 氧化物等普通氧化物的合成。

自由基机理验证：添加 TEMPO（自由基抑制剂）后，未检测到目标羧酸（2a），证实反应遵循自由基链式反应机理。

可能的反应路径：醛在阳光照射下激发形成高活性三重态 n,π* 物种（1A），通过氢原子转移形成自由基对（1B 和 1C）；自由基 1B 与氧气结合生成过氧自由基（1D），过氧自由基夺取氢原子生成过氧酸（1E），过氧酸与醛经拜耳-维利格重排生成目标羧酸；同时，自由基 1C 捕获氧气生成过氧自由基（1F），进而形成中间体过氧化物（1G），过氧化物与醛反应生成中间体（1H），经拜耳-维利格重排生成羧酸和醛，完成链式循环。

作者首次开发了一种绿色高效的阳光诱导醛自氧化合成羧酸的方法。该反应体系具有原子效率高的特点，且不依赖任何催化剂或添加剂。研究表明，光对醛的自氧化具有显著影响，温度对该反应进程具有积极作用。此外，纯氧可促进这一转化过程，并能选择性生成过氧羧酸。

参考资料：Catalyst- and additive-free sunlight-induced autoxidation of aldehydes to carboxylic acids† ；Hongwei Shi,a Jun Li,a Tao Wang,a Matthias Rudolpha and A. Stephen K. Hashmi *a,b；

Green Chem.

,2022,24, 5835-5841.