直肠癌或许能早发现早治疗？研究发现：两类肠道菌能提前“留下信号”

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前 言

如果癌症是一场缓慢酝酿的风暴，那么直肠癌往往在数年前就留下了微弱而可追踪的信号。

令人意外的是，这些信号并不只来自基因突变本身，而是来自与我们共同生活的微生物世界。

过去十年，科学界逐渐注意到：在直肠癌的发生过程中，有两类细菌群落会留下独特的分子“痕迹”，这些痕迹能够反映组织变化的早期阶段，也为癌变风险的监测提供全新的窗口。

更重要的是，其中特征十分稳定，可以通过基因组、转录组和微生态数据多层验证。

换句话说，微生物并非致病者，而是记录者——它们在体内的活动模式，可能为我们提供提前数年的预警信号。

01两类细菌如何参与癌变过程：从分子反应到组织信号

传统观点认为，直肠癌由遗传、饮食结构、慢性炎症等多重因素共同推动。

然而，随着微生物组研究的深入，科学家发现某些微生物所产生的分子或信号通路，能够在癌变过程中留下可识别的特征。

① 含pks基因岛的大肠杆菌：会生成可追踪DNA反应模式

2019年Science的里程碑研究指出，部分大肠杆菌携带pks基因岛，其代谢产物colibactin可与宿主DNA发生特定形式的相互作用，并留下极具特征性的“突变模式”。

2020年Nature的随访研究进一步确认：这种分子特征可在部分结直肠癌样本中稳定检测到。

这意味着：pks+大肠杆菌的存在，与某类突变模式之间存在可追踪的分子关联。

② Fusobacterium nucleatum（梭杆菌）：与组织信号通路存在交互作用

2017年Cell Host&Microbe研究显示，梭杆菌分泌的FadA黏附蛋白可与宿主细胞的β-catenin通路发生互动，使组织增殖信号增强。

同年Nature Medicine指出，肿瘤组织中富集的梭杆菌与局部免疫微环境的改变高度相关。

▲尽管研究存在差异，荟萃分析识别出一组与 CRC 密切相关的肠道微生物。

不难看出，这两类细菌并非“造成癌症”，而是在癌变过程中与组织环境发生特定的分子接触，并留下科学可识别、可量化的信号。这些信号正成为研究者追踪癌变演进的重要线索。

02从机制到人群数据——直肠癌中的“微生态指纹”正在被解读

如果机制研究揭示了“微生物可以留下癌变相关线索”，那么大型人群队列则进一步说明：这些线索在真实患者中具有高度重现性。

① 多中心研究构建直肠癌的“微生态模式”

2023年Nature整合MetaHIT、TCGA等多国数据发现：无论地域、饮食或年龄差异如何，直肠癌组织中更易检测到三类稳定信号：

• pks+大肠杆菌

• Fusobacterium nucleatum

• 丁酸菌等支持黏膜健康菌群的减少

这种跨人群、跨地区的重现性让研究者认识到：直肠癌并非只有细胞和基因突变，还有可被微生态记录的分子特征。

▲对 CRC 相关肠道微生物的共现分析显示，有四个簇优先关联于特定患者亚群。

② 微生态信号与突变模式可一一对应

2022年Science对700多例结直肠癌WES数据的分析显示：

• 只要存在pks特征，往往能检测到colibactin-signature

• 此类样本的组织行为（如增殖速度、免疫特征）具有一定模式化表现

这意味着，微生态信号不仅能反映癌变轨迹，还可能提示疾病行为特征。

③ 临床数据提示微生态可用于提前识别病变

NIH 2024年早筛研究进一步证实：在粪便样本中检测到特定微生态特征的人群，其腺瘤与高级别病变的检出率显著提升。

并非因为“细菌造成癌症”，而是因为：当组织开始发生改变时，微生态也会随之发生可量化的响应。

换句话说，微生物提供的不是风险，而是线索。

03现实意义——微生态或将成为直肠癌预测、筛查与治疗的重要组成

随着微生态信号与直肠癌关系的研究愈加清晰，医学路径正在出现三大变化。

① 筛查：微生态特征可能成为“无创早期信号”

未来的直肠癌筛查体系可能包括：

• 特定菌群丰度的变化

• pks基因岛检测

• 梭杆菌相关基因与通路特征

• 与微生态关联的“突变签名”

这些方法可与肠镜互补，为更多无法接受侵入性检查的人提供筛查可能。

▲分类和功能宏基因组分类模型在多个研究中进行推广，尤其是在多项研究数据上训练时。

② 风险预测：基于微生态的模型正在构建

2024年Gut的综述指出，基于微生态模式构建的预测模型可用于：

• 识别高级别腺瘤

• 区分低风险与高风险人群

• 提供长期随访中的风险分层

这意味着，微生态特征有望成为下一代风险评估工具。

③ 治疗：理解微生态有助于提升疗效

免疫治疗研究表明：某些微生态模式与免疫治疗的响应度具有相关性。例如：

• F. nucleatum丰度变化可能反映肿瘤微环境状态

• 益生元、膳食纤维、定向调节菌群可能与疗效支持相关

未来的直肠癌治疗将不仅关注肿瘤本身，也关注肿瘤所处的微生态环境。

04总结收束

当我们重新理解直肠癌，会发现它并不是单纯的基因突变事件，而是一场宿主、组织与微生态共同参与的复杂过程。

两类与直肠癌密切相关的微生物并非致病者，而是记录者——它们通过特定分子特征、信号通路和可检测的突变模式，为我们提供理解癌变进程的线索。

从机制研究到临床队列，再到无创筛查模型，微生态正从“背景变量”变为“可用于预测的生物标志物”。

掌握这些信号，不只为了理解癌症，更是为了提前发现风险、优化诊疗路径，为未来的精准医学提供新的方向。

注明 参考文献

Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer

Jakob Wirbel , Paul Theodor Pyl , Ece Kartal , Konrad Zych , Alireza Kashani , Alessio Milanese , Jonas S Fleck , Anita Y Voigt , Albert Palleja , Ruby P Ponnudurai……

PMCID: PMC7984229 NIHMSID: NIHMS1666869 EMSID: EMS81948 PMID: 30936547

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