Cell Mol Immunol丨蒋争凡、郭强课题组揭示MAVS蛋白“缝合”线粒体启动快速抗病毒反应

天然免疫是宿主抵抗 病毒感染的第一道防线，需要尽可能地 在感染早期被快速激活 ，以 降低感染造成的机体损害 。 已知极微量的 RNA 病毒感染细胞后 即可激活 其 受体 RIG-I ，并在 1 小时内诱导 I 型干扰素的转录 及表达，抑制病毒在细胞内的扩增 。 定位于 线粒体 外膜的 MAVS 是 RIG-I 下游的 唯一 接头蛋白 ，负责招募下游信号分子 ，包括激酶 TBK1/IKKe 和转录调控因子 IRF3 。 MAVS如何在胞内线粒体膜上聚集并 在线粒体间 快速传递信号 及后续 的 猝灭 是领域内 重要的 未解之谜 。 此前研究表明 MAVS 的 CARD 结构域在体外可形成朊病毒样纤维，并能“传染”激活静息 MAVS 蛋白，但其在细胞内的真实结构及功能实现方式一直不明确。

近日，北京大学生命科学学院 / 北大 - 清华生命科学联合中心的蒋争凡和郭强课题组在Cellular & Molecular Immunology上发表了题为Prion-like MAVS fibrils stitch mitochondria to promote a rapid antiviral response的研究论文。研究综合运用冷冻电子断层扫描、光电关联成像、APEX-MAVS标记+染色电镜等多种前沿技术，首次观察到病毒感染细胞中MAVS蛋白在线粒体外膜形成特殊的“阶梯状”结构，像“针线”一样将相邻线粒体“缝合”在一起，从而将激活信号传递给未活化线粒体，迅速放大细胞整体的抗病毒信号。

图：病毒感染细胞中， MAVS形成朊病毒样纤维环绕 并“缝合” 线粒体，实现“线粒体间激活”，快速传播抗病毒天然免疫信号。

本研究通过构建基因敲入细胞系结合高分辨率成像发现活化的 MAVS 在线粒体表面组装成长而平行的纤维，并以约 30 纳米的规则间距排列。更重要的是，当两个线粒体靠近时，来自双方线粒体的 MAVS 会共同组装成“卡在”中间的 “阶梯状” 纤维，从而将 多 个线粒体连接形成线粒体簇。

研究团队将这一新发现的机制命名为“线粒体间激活”。该机制类似于“星星之火可以燎原”：一个携带活化 MAVS 朊病毒样 纤维的线粒体，在碰到未活化 静息 线粒体时，可通过 诱导后者外膜的未活化 MAVS 形成 朊病毒样 纤维，迅速“点燃（活化）” 静息线粒体 。这种通过细胞器膜表面蛋白 接触 “传染”与物理连接的方式，实现了抗病毒信号在细胞内的极速传播，解决了该通路缺乏可扩散第二信使却反应迅速的长期 困惑 。

进一步的机制研究发现 MAVS 的朊病毒样聚集特性及其低复杂度 linker 区对其纤维形成和线粒体之间的连接至关重要，但 linker 区仅需提供空间支撑，而无严格的序列特异性 （结构特征）； “卡在”线粒体之间的 MAVS 纤维由于空间受限，难以接近细胞质中的下游信号蛋白，因此信号传递能力弱；而暴露在细胞质中的“裸露”纤维，则能有效招募下游分子传导信号。这形成了一种巧妙的自我调节机制，在实现快速信号放大的同时，避免了因朊病毒样蛋白不可控聚集而导致的过度激活 （功能分区与自我调控）； 将 MAVS 的 CARD 结构域替换为其他具有朊病毒样聚集特性的结构域（如 ASC 的 Pyrin 结构域），也能在线粒体膜上引发类似的聚集和连接，并激活下游信号，证实了一种由蛋白聚集驱动的膜表面信号传导模式 （普适性） 。

综上所述，本 研究首次在细胞原位解析了 MAVS 激活聚集体的结构 并 揭示通过形成朊病毒样纤维“缝合”线粒体实现信号快速传播与自我调控的机制。不仅 为 MAVS 信号传递 提供了 新机制、 为开发相关的免疫调节策略 提供 了 新线索 ，还为理解其 它 朊病毒样膜蛋白的功能提供了新视角。

北京大学生命科学学院 / 北大 - 清华生命科学联合中心于晓彧博士和王盼盼博士为本文共同第一作者，蒋争凡教授和郭强研究员为本文通讯作者，博士研究生周南海和张沥元博士、宫啸博士对本研究亦有贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41423-025-01382-8

制版人：十一

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