针对危及生命的肠道感染，新研究带来潜在治疗策略

编者按：艰难梭菌感染是一种严重的肠道感染疾病，这种细菌释放的毒素会导致腹泻、结肠炎，甚至危及生命。近年来，胆酸在应对艰难梭菌感染方面的治疗潜力逐渐凸显，多项研究正在推动基于胆酸的治疗策略开发。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进包括抗感染性疾病在内的各类创新疗法开发，加速造福病患。

艰难梭菌是一种能形成孢子的细菌。在健康的肠道中，它会被微生物群落和代谢网络所抑制，难以对健康造成显著影响。然而，当过度的抗生素治疗清除了肠道内的“好”细菌，破坏了这道天然屏障，艰难梭菌的孢子便会趁机萌发、大量增殖。不断生长的细菌还会释放造成严重组织破坏的毒素A（TcdA）和毒素B（TcdB）。

其中，TcdB是导致严重腹泻、结肠炎等临床症状的主要元凶。它能通过末端的CROP结构域识别并结合肠道上皮细胞表面的受体。随后，大量具有破坏性的毒素被内吞进入细胞，引发细胞骨架崩溃、细胞变圆死亡。最终肠道屏障功能严重受损，并导致各类肠道症状发生。

图片来源：123RF

好在，我们体内有一种潜在的艰难梭菌抵抗分子——胆酸。胆酸是一类由肝脏分泌的类固醇分子，主要帮助消化脂肪。同时，胆酸的代谢与肠道菌群息息相关，它以“初级胆酸”的形式进入肠道，一部分被细菌代谢后转化为“次级胆酸”。

这些胆酸的作用复杂，一些初级胆酸能促进艰难梭菌孢子萌发，而一些次级胆酸则会抑制其生长。此前研究还发现，一些胆酸分子能够直接结合TcdB并抑制其毒性。

天然的胆酸虽然有效，但作为药物直接口服却面临挑战，因为小肠拥有高效的胆酸回收转运蛋白，会将约95%的胆酸重新吸收回肝脏。这会导致真正抵达艰难梭菌主要繁殖部位大肠的药量微乎其微。

近期，有研究解析了抑制性胆酸与TcdB的三维结构，有望为相关药物研发提供新思路。研究发现，抑制性胆酸能与TcdB的一个关键“铰链区”口袋精准结合，将TcdB的受体结合位点藏了起来，导致毒素无法再与肠道宿主细胞结合。根据结构信息，研究者还发现了一些特殊的修饰基团位置。通过人为改造，研究者设计了一种候选分子，它可以不被转运蛋白识别和吸收，从而进入大肠并帮助小鼠抵抗艰难梭菌感染。这些发现有望为预防、治疗艰难梭菌感染带来新希望。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能支持。

当前，针对艰难梭菌的抗生素治疗常常破坏肠道菌群平衡，增加复发的风险。期待随着更多研究的推进，更加精准、副作用更小的疗法将突破现有疗法的困境，为艰难梭菌感染患者带来更安全、有效的疗法。

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