Protein & Cell评述 | 彭小忠/舒鹏程团队剖析E3泛素连接酶及其配体在PROTAC中的选择

超越“乐高”式拼接：PROTAC高效设计的关键何在？

在生物医学研究领域，靶向蛋白降解技术（PROTAC）正以前所未有的方式重塑药物开发的格局。与传统药物“占据驱动”的抑制模式不同，PROTAC技术采取“事件驱动”的策略，通过利用人体内天然的泛素-蛋白酶体系统，直接对致病蛋白进行标记和清除【1】。这一革命性的机制使得那些缺乏活性口袋、传统上被视为“不可成药”的蛋白质靶点——如转录因子、支架蛋白等——首次成为可行的干预对象，为攻克诸多难治性疾病带来了无限希望【2,3】。 然而，PROTAC分子的高效设计远非简单的“乐高式”拼接。

近 日 ， 中国医学科学院基础医学研究所 彭小忠/舒鹏程 团队 在

Protein & Cell

超越传统：E3连接酶选择的情境依赖性

研究表明，基于CRBN和VHL的E3连接酶配体虽在PROTAC研发中占据主导地位，但其降解效率具有显著的情境依赖性特征。CRBN-based PROTACs在血液系统恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、急性髓系白血病）中表现优异，能有效降解XPO1、FLT3等靶点【4,5】；而VHL-based PROTACs则在实体肿瘤（如KRAS突变癌症）中更具优势，对EGFR、TMPRSS2等靶点展现出更好的降解效果【6,7】。这种组织特异性分布提示，E3连接酶的选择需要基于特定的疾病类型和靶点特征进行精准定制 。

突破瓶颈：新兴E3连接酶工具包的开发应用

针对CRBN/VHL系统存在的耐药性问题，研究团队系统评估了新兴E3连接酶的应用前景。发现基于DCAF1、cIAP等非经典E3连接酶的PROTACs能有效克服由CRBN突变或VHL缺失导致的耐药性。特别是在降解GPX4诱导铁死亡、靶向BCL-2调控凋亡通路等特定场景下，cIAP或MDM2配体的降解效率显著优于传统CRBN/VHL配体，为耐药性问题的解决提供了新思路【8,9】。

多维拓展：PROTAC技术的创新应用

除治疗应用外，PROTAC技术正展现出更广阔的应用前景：

1. 作为化学敲低工具，其可逆、快速的作用特性为功能基因组学研究提供了优于传统基因编辑的技术选择。

2. 时空可控型PROTAC系统（如光控、缺氧激活等）的开发显著提升了靶向精准度

3. 超越蛋白质降解范畴，向核酸、脂质等非蛋白生物分子的拓展应用预示着新的研究方向。

挑战与展望

尽管PROTAC技术前景广阔，但仍面临E3配体种类有限、三元复合物形成机制不明确、评价体系不完善等挑战。未来需要建立更全面的多参数评估框架，为精准治疗提供新范式。

核心结论与范式转变

本综述的核心在于提出了一个清晰的范式： “情境决定策略” 。在设计PROTAC时，必须摒弃寻找“通用最优解”的思维，而是将E3连接酶的选择视为一个需要精准定制的战略决策。无论是选择成熟的CRBN/VHL配体，还是利用新兴的cIAP、DCAF1等配体来克服耐药性、拓展可降解靶点，都必须紧密结合特定的靶点、组织和疾病微环境。

基础医学研究所彭小忠研究员和舒鹏程副研究员为论文共同通讯作者，硕士生殷璐瑶为论文第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf107

制版人： 十一

参考文献

1. Bricelj A, Dora Ng YL, Gobec M, et al (2024) Design, Synthesis, and Evaluation of BCL-2 Targeting PROTACs.Chemistry – A European Journal30:e202400430. https://doi.org/10.1002/chem.202400430

2. Chen G, Chen Z, Liu H, et al (2025) Discovery of novel XPO1 PROTAC degraders for the treatment of acute myeloid leukemia.Eur J Med Chem283:117182. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.117182

3. Gough SM, Flanagan JJ, Teh J, et al (2024) Oral Estrogen Receptor PROTAC Vepdegestrant (ARV-471) Is Highly Efficacious as Monotherapy and in Combination with CDK4/6 or PI3K/mTOR Pathway Inhibitors in Preclinical ER+ Breast Cancer Models.Clin Cancer Res30:3549–3563. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-3465

4. Liu W, Bai Y, Zhou L, et al (2024) Discovery of LWY713 as a potent and selective FLT3 PROTAC degrader with in vivo activity against acute myeloid leukemia.Eur J Med Chem264:115974. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115974

5. Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, et al (2001) Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation.Proc Natl Acad Sci U S A98:8554–8559. https://doi.org/10.1073/pnas.141230798

6. Shi S, Du Y, Huang L, et al (2022) Discovery of novel potent covalent inhibitor-based EGFR degrader with excellent in vivo efficacy.Bioorganic Chemistry120:105605. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105605

7. Snyder LB, Neklesa TK, Willard RR, et al (2025) Preclinical Evaluation of Bavdegalutamide (ARV-110), a Novel PROteolysis TArgeting Chimera Androgen Receptor Degrader.Mol Cancer Ther24:511–522. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-23-0655

8. Song H, Liang J, Guo Y, et al (2024) A potent GPX4 degrader to induce ferroptosis in HT1080 cells.Eur J Med Chem265:116110. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116110

9. Yang H, Xu H, Lin X, et al (2024) Design, synthesis and biological evaluation of novel TMPRSS2-PROTACs with florosubstituted 4-guanidino- N -phenylbenzamide derivative ligands.Bioorganic & Medicinal Chemistry116:117982. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2024.117982

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