近墨者黑！华人团队Cancer Cell封面论文，揭示免疫治疗后癌症复发的新机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

大多数实体瘤都是复杂的生态系统，在其中癌细胞与肿瘤微环境（TME）内的各种细胞类型相互作用，从而推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸。鉴于这些相互作用所发挥的重要作用，针对性采取措施有望成为控制恶性肿瘤的一种有效策略。特别是通过各种癌症免疫疗法来破坏免疫抑制性相互作用具有巨大潜力，这一点从免疫检查点阻断（ICB）疗法在许多癌症治疗中的初步成功就可见一斑。

然而，我们由于对癌细胞与肿瘤微环境之间相互作用还缺乏全理解，大多数免疫疗法的效果并不持久，许多患者尽管最初有响应，但最终仍会不可避免地出现癌症复发。

这也引出了一个令人困惑的问题——癌症免疫治疗引发的肿瘤微环境（TME）的动态时空重组是如何被癌细胞克服，从而导致肿瘤复发的。

2025 年 12 月 4 日，芝加哥大学缪煜轩团队（郭维杰、栾静韵为论文共同第一作者）在Cancer Cell期刊发表了题为：Tumor-initiating stem cells fine-tune the plasticity of neutrophils to sculpt a protective niche 的研究论文。

该研究阐明了肿瘤起始干细胞（tSC）通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，以塑造保护性微环境，使自身在癌症免疫治疗中存活下来，从而促使免疫治疗后的癌症复发。该研究还表明，靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴可作为预防免疫治疗耐药和肿瘤复发的新型联合治疗策略。

封面图片：一支毛笔滴墨入池，墨色在涟漪中扩散开来。漩涡附近的鱼儿隐入阴影，色彩尽失，而远处的鱼儿依然鲜艳如初，未受影响。这幅作品反映了中国哲学中的“近墨者黑”，即环境影响性格。该图篇展示了缪煜轩团队的研究成果，该研究揭示了肿瘤间质交界处的 Sox2+ 肿瘤起始干细胞分泌花生四烯酸，抑制周围中性粒细胞的干扰素响应，就像被墨水染黑的鱼儿一样，这些干细胞在肿瘤周围塑造了一个免疫抑制性微环境，使肿瘤免受免疫治疗的影响，并导致复发。

肿瘤起始干细胞（Tumor-initiating Stem Cell，tSC）被认为是引发肿瘤复发的关键细胞群体，但其在免疫微环境调控中的作用仍知之甚少。在肿瘤微环境中，中性粒细胞作为最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关。

肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的异质性已为人所知，但不同细胞状态的 TAN 是如何出现、演变、分布以及影响癌症免疫治疗效果的，仍不清楚。

在这项研究中，研究团队通过单细胞 RNA 测序、空间转录组学和基因操作，证明了抗 PDL1 + CD40 激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞（TAN）产生干扰素响应，使它们在鳞状细胞癌（SCC）中重新获得抗肿瘤活性。

相比之下，位于肿瘤-间质界面的肿瘤相关中性粒细胞（TAN）能够保持其免疫抑制状态。重要的是，研究团队在肿瘤-间质界面发现了一组SOX2 高表达的肿瘤起始干细胞（SOX2high tSC），它们通过上调脂肪酸去饱和酶-1（Fads1）以产生花生四烯酸（AA）。

这种 tSC 特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞（TAN）中的 PGE2 信号转导，这可能会破坏干扰素反应，并阻止 TAN 中干扰素诱导的抗肿瘤功能。而特异性敲除中性粒细胞的 PGE2 受体，或使用 COX-2 抑制剂阻断 PGE2 合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率。这些看似矛盾的研究结果，凸显了肿瘤相关中性粒细胞（TAN）具有出人意料的可塑性和异质性。

上述发现揭示了肿瘤起始干细胞（tSC）通过微调中性粒细胞的可塑性，塑造了中性粒细胞的异质性，并构建了一个保护性的微环境，使自身得以在癌症免疫治疗中存活下来并促使癌症复发。

该研究的核心发现：

• 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞（TAN）亚群中引发不同的反应；

• 干扰素将基质中的大多数 TAN 重编程，以恢复其抗肿瘤活性；

• SOX2high 肿瘤起始干细胞（tSC）损害肿瘤-间质界面处 TAN 的干扰素响应；

• tSC 产生花生四烯酸（AA）以激活 PGE2 信号，抑制 TAN 的干扰素响应。

总的来说，这项研究探究了有效的免疫疗法如何影响肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的可塑性，揭示了肿瘤起始干细胞（tSC）如何逃逸 TAN 介导的抗肿瘤免疫，使自身在癌症免疫治疗中存活下来，从而促使免疫治疗后的癌症复发。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00494-5