百团百项｜AI+合成免疫学，复旦团队希望20年内攻克癌症

转载自：复旦大学

当ai开始创造自然界从未存在的生命分子，科学家们讨论的不再仅仅是“发现”某个分子，而是“设计”它，这也使得药物研发从十年磨一剑加速到日行千里。

同时，免疫治疗也发生了根本性的变革：过去，医学界更多依赖外在药物直接攻击肿瘤或病毒；如今，更智能的免疫治疗教会人体运用自身的“终极武器”，以更加精准、也更具长期意义的方式应对疾病。

复旦大学基础医学院抗体工程与新药研发课题组组长、上海合成免疫工程技术研究中心主任应天雷，与团队将免疫学与合成生物学相结合，持续围绕免疫系统在重大疾病中的作用机制展开研究。同时，他创立了复融生物公司，聚焦于细胞因子药物开发，使得ai驱动研发的创新细胞因子疗法进入工程化与临床验证阶段。

他设计的分子，能钻进以往药物无法触及的靶点深处，他说，“我们正在创造自然界不存在的东西。”

他期待着实现那些曾被宣判为“不治”的治愈，“希望20年内，我们彻底攻克癌症。”

从传统的“发现科学”转向“合成免疫学”，这项起源于复旦基础医学院的研究，代表中国科学家在颠覆性疗法原始创新上的探索。复融生物的领先管线 fl115 (il-15 超级激动剂:刺激nk细胞和记忆型t细胞生长) 已在临床i期阶段展现best-in-class（同类最优）潜力，并将推向临床ii期。

为什么重大疾病的治疗，最终指向免疫系统？

免疫治疗的革命性在于，它不再直接攻击癌细胞，而是致力于让人体自身的免疫系统重新识别并歼灭敌人。然而，现有的免疫检查点抑制剂（如pd-1药物）仅对约20%的患者有效，且面临耐药难题。细胞因子——免疫细胞间传递信息的天然蛋白质，曾被寄予厚望，但多年来临床应用步履维艰。

这引向了应天雷的核心工作：合成免疫学。复融生物的f-body长效化技术平台对细胞因子进行精准工程化改造，在保留强大活性的同时，大幅提升稳定性和安全性，并赋予其靶向性。

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免疫类药物与传统药物之间的根本差异是什么？它擅长攻克哪些传统药物“束手无策”的难题？

应天雷：免疫类药物，它代表着是一种疾病治疗的范式的变革。

传统药物更像“广谱轰炸”，是用外来的化学分子直接去攻击肿瘤细胞或者病毒，这种方式在短期内是有效的，但很难避免对正常组织的损伤。而免疫类药物更像“特种部队”，它可以非常精准地识别病变细胞，在杀伤的同时还会留下标记，进一步调动人体自身的免疫系统参与清除。

以抗体为例，其本身结合的亲和力是一个超高的亲和力，所以它可以做到真正的靶向治疗，可调动体内的各种免疫分子和免疫的细胞，作用机制很丰富。

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您与团队设计“超级细胞因子”的创新科研成果，如何从实验室走向进一步验证？

应天雷：大学更擅长完成“0到1”的探索，比如发现新的原理、新的靶点和新的作用机制。就像我们在复旦大学提出的“合成免疫学”就是一种新的理念，用合成生物学的角度，重新审视之前的一些免疫分子，把它们拆开、拼接、重组，就可以设计出更多更新的免疫分子，它们作为药物可以爆发出更强大的治疗活性和潜力。

然而，开发一个成功的药物，更多需要经历“1到100”的工程化过程，包括分子设计、工艺放大、工程验证和临床推进等环节。复融生物具备工程化与后续验证的平台，使得原创免疫分子能够真正往临床推进。

我们最近设计的一个细胞因子类的药物叫做fl115。这个药物是用来激活人体的nk细胞，让nk细胞去杀死肿瘤。在针对晚期实体瘤的i期临床试验中，fl115单药便取得了39%的疾病控制率，包括部分缓解和长期疾病稳定。

ai让免疫系统变得“可分析、可推断”

在这场免疫药物研发的试炼中，ai扮演着不可或缺的角色。应天雷的团队训练ai模型学习海量的抗体序列，试图破译其背后的抗原识别规律。这让单分子层面解析免疫状态成为可能——一个人的免疫系统是否正在与早期病变斗争？其抗癌潜力有多大？未来，这或许能实现真正意义上的疾病预警。

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人工智能在免疫药物研发中，带来最直接的改变是什么？

应天雷：以抗体药物为例，一个鼠源抗体如果要制作可以用在人身上的药物，需要经历人源化的过程。传统做法往往需要半年甚至更长时间，还需要比较大的团队反复做实验。复融生物的研究团队引入计算方法，将抗体人源化的关键设计步骤放到计算机中完成。

前几个月，我们利用自己研发的一个人工智能的算法模型做了这样的设计。只要一天的时间，就可以完成以前将近一年才能完成的过程，实验大大加速。

加速还不够有意思，还可以设计一些全新的功能。我们开发了一个算法，赋予抗体药物新的活性，还可以结合一种多肽的标签，使其在工业界很迅速地做很便宜的纯化，也能推进药物的研发进程。

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人工智能是否也在影响我们对免疫系统运行机制的理解？

应天雷：是的，而且这一点非常重要。人体的免疫系统极其复杂，我们体内同时存在着大量不同的抗体分子和免疫受体，它们在不同时间、不同状态下发挥作用。如果不借助人工智能，我们几乎不可能同时处理和理解亿万级分子的信息。

具体来说，我们体内的每一个t细胞表面的受体，有可能作用在什么样的一个分子上？或者它经历过什么？未来会发生什么样的变化？ai的优势在于，它可以在海量的数据规模下寻找规律，这是人力和传统方法很难做到的。

我们把体内大量的抗体序列输入模型，先给它们一些基础的标签，比如哪些可能结合某类抗原，哪些不结合。在不断训练之后，模型会自己学会从序列中识别出规律。这个规律，是我们过去并不知道、也很难通过单一实验发现的。

“健康，应该成为一种普惠的人权”

是什么驱动一位科学家，在充满不确定性的漫长研发道路上坚持二十年？对于更远的未来，应天雷怀有更宏大的愿景，“健康应该成为一种普惠的人权。”结合ai预测与免疫治疗，癌症或许将不再是绝症，而是一种可预警、可拦截、可治愈的疾病。

复融生物组建了一支兼具顶尖科研与丰富产业经验的团队，公司已构建了包括fl115（il-15）、fl116（靶向il-18）、fl301（新型细胞因子） 在内的产品矩阵。免疫分子如何逐步具备进入真实应用场景的条件，成为这一研究方向中必须面对的问题。

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在您的研究过程中，是否有某个具体的时刻，让您强烈地感受到自己是一个“造物者”或者“变革者”，正在亲手搭建对抗疾病的新武器？那是一个怎样的时刻？

应天雷：有一次让我印象非常深刻。同事给我看了一张结构图，是我们设计的一种自然界不存在的全新免疫分子，和它的靶点结合在一起。从结构上可以非常清楚地看到，这个分子进入了一个很深的位置，而这个位置是传统抗体或蛋白药物很难到达的。这个结果和我们最初的设计预期高度一致，也让我们确认，这样的人工设计分子在体内是有实际活性的。这让我非常深刻地觉得我们是可以创造一个自然界没有的东西。

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基于您团队在这一领域的突破，您预见十年后，这种新型药物会怎样改变普通人的生活？

应天雷：健康应该成为我们人类个体普惠的人权，我们是可以远离重大的疾病的，每一个人都可以有尊严地来延长生命的长度和提高生命的质量。这其实就是我们医学人奋斗的最主要的目标。

个人认为，我们未来10年是很有希望看到一些重大疾病的治愈。比如像乙肝，像某些神经类的疾病，都很有可能实现的。我们看到了很好的迹象，也有一些药物在临床进展，对此我们充满了信心。我的一个预期是20年内能彻底攻克癌症，我希望我能看到它的顺利实现。

这位免疫世界的“造药者”相信，生命的方程式并非不可改写。当人类学会与自身最复杂的防御系统对话，并用工程学的智慧对其升级，那些关于健康与长寿的古老梦想，正从分子结构的维度，照进现实。

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上观号作者：上海经信委