脑机启侦 | 星形胶质记忆印迹——重新思考记忆的细胞基础

对记忆与学习的理解长期以来被以神经元为中心的研究范式所主导，非神经元细胞长期被排除在记忆机制的讨论之外。传统观点认为，记忆的细胞基础在于“记忆印迹”（engrams）即在学习过程中被激活、并在回忆时重新激活的神经元集群。然而，近年来星形胶质细胞（astrocytes）逐渐被发现是调节记忆及其他认知功能的关键参与者。近日，卡哈尔研究所Marta Navarrete 在nature reviews neuroscience发表相关研究论文。与以往认为它们仅起支持作用的假设不同，研究表明星形胶质细胞同样以稀疏、特异性的集群形式被激活；更重要的是，在学习过程中被招募的星形胶质细胞集群若被重新激活，足以引发记忆的回忆。借助活动依赖性操控工具的最新研究进一步支持了一种范式转变：记忆印迹不仅包含神经元，也包含在学习中被激活的星形胶质细胞集群，后者被称为“星形胶质记忆印迹”（astroengrams）。因此，神经元与星形胶质细胞印迹的协同活动共同构成了一个整合性的神经-胶质网络，用以协调记忆的编码、存储与提取。

记忆被认为以“记忆印迹”的形式在大脑中形成物理基础，传统观点将其定义为学习过程中被激活、并在回忆时重新激活的一群神经元，这一神经元中心模型长期主导记忆研究。然而，近年研究正推动范式转变：星形胶质细胞作为大脑中最丰富的胶质细胞，不仅通过钙信号感知神经活动并释放胶质递质调节突触功能，还表现出显著的分子、形态和功能异质性，能够直接影响行为。重要的是，在学习过程中特定的星形胶质细胞集群也会被招募，其人工再激活足以引发记忆回忆。这表明记忆印迹并非仅由神经元构成，而是由神经元与星形胶质细胞协同组成的“神经-胶质印迹”。因此，“星形胶质记忆印迹”即参与编码并足以驱动回忆的星形胶质细胞集群，应被视为记忆存储与提取不可或缺的组成部分。

长期以来，记忆研究以神经元为中心，但星形胶质细胞与神经元在突触层面紧密耦合，构成“三联突触”，通过感知神经递质、产生钙信号并释放胶质递质（如谷氨酸、ATP、D-丝氨酸等），双向调节突触传递、可塑性与环路功能，从而参与记忆印迹的形成。过去认为星形胶质细胞是同质群体，但近年单细胞多组学研究揭示其存在转录和功能异质性。例如，海马中仅特定亚群高表达Ca²⁺依赖性谷氨酸释放相关基因，且仅这些细胞在激活后实际释放谷氨酸，表明其功能特化。此外，对于伏隔核的研究显示，不同神经传入通路可激活不同的星形胶质细胞簇且多通路共激活产生的反应并非简单叠加，说明星形胶质细胞具备环路特异性和信息整合能力。这些发现挑战了“星形胶质网络为同步合胞体”的传统观点，提示学习与记忆可能依赖于特定星形胶质细胞网络的激活，而非整个胶质群体的普遍参与，从而支持星形胶质细胞的功能特化对记忆印迹形成具有关键作用。

星形胶质细胞可通过调控神经元向记忆印迹的招募来调节记忆，尤其在海马CA1区和前扣带回皮层（ACC）。激活星形胶质细胞的Gq通路可增加CA1中Fos阳性神经元及其向ACC的投射，增强近期记忆；而Gi通路激活则选择性损害远期记忆并减少印迹神经元的长期整合；Gs通路激活则在学习期间损害近期记忆，但在内侧前额叶皮层中未见类似效应。这种调控是双向的：印迹神经元的光遗传再激活可引发星形胶质细胞产生类似自然回忆的钙反应，且结构上印迹突触与星形胶质细胞的接触更紧密、界面更大，表明二者密切耦合。尽管星形胶质细胞参与记忆已获广泛支持，但其作用看似矛盾，部分原因在于传统研究将其视为同质群体。事实上，如同神经元以稀疏、情境特异性集群方式激活，星形胶质细胞也可能以功能特异的子集被招募。这引出一个关键问题：学习激活的特定星形胶质细胞集群是否本身就是记忆印迹的一部分？ 近年研究正致力于验证星形胶质细胞是否与神经元共同构成记忆印迹。

星形胶质细胞在体内并非整体激活，而是以离散的功能集群形式参与行为。尽管钙成像技术可在清醒小鼠中监测其活动，但传统方法多关注群体平均信号，难以解析单细胞或全脑尺度的异质性。与神经元不同，星形胶质细胞缺乏特异性的即早基因（如Fos）作为激活标记，其Fos 表达可能反映多种生理或病理状态且近年才被证实可在学习后上调。为突破这一限制，新工具如 AstroLight 利用光控与Ca²⁺信号，在分钟级时间窗内精准标记特定时刻活跃的星形胶质细胞；研究发现操作性学习仅招募伏隔核后腹侧的一小部分细胞。另有研究通过Fos 标记显示，恐惧记忆提取（而非初始学习）可诱导海马乃至全脑中特定星形胶质细胞集群的激活，提示其更关联记忆巩固。两种方法时间分辨率不同Fos 整合数小时内的活动，AstroLight 捕捉秒至分钟级的瞬时事件，但均一致表明星形胶质细胞以情境特异性集群方式被招募，支持其作为功能单元参与记忆过程。

该研究突破了传统“神经元中心主义”的记忆观，提出星形胶质细胞以任务和情境特异性的功能集群（即“星形胶质记忆印迹”）参与记忆编码、巩固与提取，推动记忆机制从单一神经元模型向神经-胶质多细胞协同范式的转变。通过开发如AstroLight等新型分子工具，实现了对行为相关星形胶质细胞集群的选择性标记与操控，为解析胶质细胞在高级脑功能中的作用提供了关键技术支撑。鉴于星形胶质细胞在阿尔茨海默病、抑郁症、癫痫等神经精神疾病中广泛异常，这一新视角不仅深化了对记忆本质的理解，也为揭示疾病机制和开发靶向胶质细胞的治疗策略开辟了全新路径。

https://doi.org/10.1038/s41583-025-01012-2

参考文献：

Sánchez Romero J, Navarrete M. Astroengrams: rethinking the cellular substrate for memory. Nat Rev Neurosci. 2026 Jan 2. doi: 10.1038/s41583-025-01012-2. Epub ahead of print. PMID: 41478872.