Neuron｜中风抗炎治疗新靶点！陆军军医大学揭示中风后星形胶质细胞-小胶质细胞相互作用加剧脑损伤

中风作为一种高发的中枢神经系统缺血性损伤，其修复过程始终是神经科学领域的研究焦点。星形胶质细胞作为大脑中含量丰富的胶质细胞，并非均一群体，而是具有显著异质性，不同亚群的功能分工尚不明确；其与大脑固有免疫细胞 —— 小胶质细胞的相互作用机制，尤其是如何调控小胶质细胞的招募与激活，仍是亟待破解的核心问题。此前研究虽发现补体成分 C3 可能参与星形胶质细胞与小胶质细胞的对话，但边界星形胶质细胞中驱动这一过程的关键分子及其下游信号通路仍未被阐明。

针对这一研究空白，陆军军医大学杨清武团队发表题为《BST2 expression at astrocyte borders promotes microglial recruitment via the C3/C3aR signaling》的文章，相关成果于2026年1月7日发表在在《Neuron》杂志。借助单细胞测序、空间转录组学等前沿技术，聚焦中风后损伤边界的星形胶质细胞亚群，发现了一类高表达干扰素诱导蛋白 BST2 的特异性星形胶质细胞。该研究不仅揭示了 BST2 通过 PKCβII-NF-κB 通路调控 C3 表达，进而经由 C3/C3aR 信号招募小胶质细胞的分子机制，更证实了靶向 BST2 可改善中风后早期神经功能缺损。这一发现不仅填补了边界星形胶质细胞异质性与胶质细胞间相互作用机制的研究空白，更为中风的早期干预提供了全新的治疗靶点。

scRNA-seq 鉴定中风后高表达 BST2 的星形胶质细胞亚群 As2

研究团队通过MCAO小鼠模型对中风后 1、3、5、7 天的梗死周围组织进行 scRNA-seq，成功构建了包含 13 种细胞集群的转录组图谱，其中星形胶质细胞被分为 6 个亚群（As0-As5）。通过hdWGCNA 分析鉴定出 6 个功能模块，其中 M1 模块与小胶质细胞激活通路高度富集，而 As2 亚群是 M1 模块的主要表达者，且通过 CellChat 分析证实其与小胶质细胞的相互作用最强。交叉分析 M1 模块和 As2 亚群的富集基因，获得 131 个共表达基因，PPI 网络显示 Bst2 是核心枢纽基因。UMAP 可视化和小提琴图验证了 Bst2 主要在 As2 亚群中高表达，且该亚群在中风后比例显著升高，提示其可能在损伤修复中发挥关键作用。

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BST2 阳性星形胶质细胞的时空表达特征与调控因素

GO 富集分析显示 As2 亚群富含干扰素反应相关基因，与已报道的 IRRAs 基因特征高度重叠，且同时表达 DAA、RA、EAE 星形胶质细胞的标志基因。外部 scRNA-seq 数据集验证了 Bst2 高表达的星形胶质细胞亚群（ex-As3）同样具有 IRRAs 特征。原代星形胶质细胞实验表明，I 型干扰素（IFN-β）对 BST2 的诱导作用强于 II 型干扰素（IFN-γ），TNF-α 与 IFN-β 联合刺激可进一步增强表达，而 Ifnar1-/- 小鼠中 BST2 阳性星形胶质细胞比例显著降低，证实 I 型干扰素信号是 BST2 表达的关键调控因素。空间转录组学和免疫荧光显示，BST2 阳性星形胶质细胞主要定位于损伤边界，呈空间梯度分布（0-400μm 区域富集），其数量在中风后 5 天开始增加并持续至 14 天。在中风患者、TBI 模型和 5xFAD 模型中，均检测到损伤边界或 Aβ 斑块周围的 BST2 阳性星形胶质细胞，提示其在中枢神经系统损伤中的保守性。

BST2 阳性星形胶质细胞通过 C3/C3aR 信号招募小胶质细胞

免疫荧光结果显示，IBA1 + 小胶质细胞在 BST2+SOX9 + 星形胶质细胞附近高度聚集，在损伤边界 0-200μm 区域（m1）密度最高（800/mm²），随距离增加逐渐降低，形成空间梯度。小胶质细胞的激活形态（分支增多）和时间动态（5 天开始增加）与 BST2 阳性星形胶质细胞的表达特征高度一致，Pearson 分析证实两者数量呈显著正相关（R=0.7668，P<0.0001）。CellPhoneDB 分析预测 C3-C3aR 是 As2 星形胶质细胞与小胶质细胞之间最强的相互作用通路，空间转录组学显示 C3 与 Bst2 共定位于损伤边界，C3aR 则在 C3 阳性区域周围富集。免疫荧光验证了 BST2 与 C3 在星形胶质细胞中的共定位，且两者表达随中风进程逐渐升高。在人类中风脑组织中，BST2+C3+GFAP + 星形胶质细胞和 C3aR+IBA1 + 小胶质细胞的比例显著高于对照组，进一步证实 C3-C3aR 通路在病理状态下的功能相关性。

星形胶质细胞特异性敲除 BST2 改善中风后早期损伤

接下来，作者通过特异性敲低星形胶质细胞Bst2（Bst2cKO），与野生型（Bst2flox/flox）小鼠相比，Bst2cKO 小鼠中风后 7 天的损伤边界小胶质细胞密度显著降低，尤其是 0-200μm 区域（Z1），增殖型（KI67+）和激活型（CD68+、MAC2+、LAMP1+）小胶质细胞比例减少，小胶质细胞形态更接近静息状态（分支复杂度增加）。敲除 BST2 还显著降低了损伤边界的 C3 表达和 C3aR + 小胶质细胞密度，减少 NeuN + 神经元的丢失和 TUNEL + 神经元的凋亡。行为学测试（平衡木、转棒、足失误实验）显示，Bst2cKO 小鼠在中风后早期（5-7 天）的运动功能显著改善，而星形胶质细胞特异性过表达 BST2 则加剧小胶质细胞激活、神经元损伤和运动功能障碍。进一步实验表明，在 Bst2cKO 小鼠中过表达 C3 可逆转敲除带来的保护作用，证实 C3 是 BST2 介导损伤的关键下游分子。

星形胶质细胞Bst2敲除改变了中风后星形胶质细胞和小胶质细胞的表达谱

对 Bst2flox/flox 和 Bst2cKO 小鼠中风后 7 天的损伤边界组织进行 scRNA-seq，鉴定出 10 个细胞集群，其中星形胶质细胞分为 7 个亚群（sc0-sc6），sc6 亚群与之前的 As2 亚群高度相似，高表达 Bst2。DEG 分析显示，Bst2cKO 小鼠的 sc6 亚群中，IκB 激酶 / NF-κB 信号、I 型干扰素产生等免疫相关通路显著下调，而突触翻译、氧化磷酸化等代谢和突触相关通路显著上调。小胶质细胞被分为 10 个亚群，其中 sc8 亚群呈现 DAM 样表型（高表达 DAM 标志基因，低表达稳态标志基因）。敲除 BST2 后，sc8 亚群的比例显著降低，DEG 分析显示其氧化应激、单核细胞迁移、凋亡等通路下调，神经毒性基因（C1qa、Clec7a）和脂质代谢基因（Plin2）表达降低，稳态基因（P2ry12、Tmem119）表达升高，表明 BST2 是维持小胶质细胞神经毒性表型的关键分子。

BST2通过 PKCβII-NF-κB-C3 通路调控小胶质细胞激活

通过原代星形胶质细胞培养实验结果显示，BST2 敲除（CKO）显著降低 TNF-α+IFN-β 诱导的 C3 表达和分泌，而 BST2 过表达（OE）则显著增强，ELISA 验证了培养基中 C3 水平的相应变化。星形胶质细胞与小胶质细胞共培养实验表明，TNF-α+IFN-β 刺激的 OE 组星形胶质细胞可显著激活小胶质细胞（CD68+IBA1 + 比例升高），而 CKO 组激活作用减弱，C3aRA 处理或使用 C3ar1 敲除小胶质细胞可阻断这一激活效应。机制上，Co-IP证实 BST2 与 PKCβII 直接相互作用，BST2 敲除降低 PKCβII 磷酸化水平，过表达则升高；NF-κB 荧光素酶报告基因显示 BST2 过表达增强 NF-κB 活性，PKCβII 抑制剂（ruboxistaurin）可剂量依赖性抑制该活性。Western blot 显示，BST2 敲除减少 IκBα 和 P65 的磷酸化，抑制 NF-κB 通路激活，进而下调 C3 表达，证实 BST2-PKCβII-NF-κB-C3 是调控小胶质细胞激活的核心通路。

探讨抗CD317单克隆抗体治疗缓解卒中后小鼠早期运动功能障碍的潜力

体外实验显示，抗 CD317 抗体可显著抑制 TNF-α+IFN-β 诱导的星形胶质细胞 PKCβII 和 P65 磷酸化，降低 C3 表达及其裂解产物（iC3b、C3c）水平。体内实验中，中风后给予抗体治疗（2.5mg/kg，i.p.），可显著减少损伤边界的小胶质细胞密度，增加 NeuN阳性神经元数量，虽未改变梗死体积，但显著降低神经功能缺损评分，改善平衡木、转棒和足失误实验中的运动表现，同时提高小鼠生存率（P=0.0411）。抗体治疗还减少了激活型、神经毒性和脂质积累型小胶质细胞的比例，证实其通过靶向 BST2-PKCβII-NF-κB-C3 通路发挥神经保护作用，且无明显器官毒性，提示其临床应用潜力。

总结

本文首次明确 BST2 阳性星形胶质细胞在中风损伤边界的关键作用，机制为：I 型干扰素诱导星形胶质细胞高表达 BST2，BST2 与 PKCβII 结合并促进其磷酸化，激活 NF-κB 通路，上调 C3 分泌，通过 C3/C3aR 信号招募并激活小胶质细胞，加剧神经元损伤和早期功能障碍；星形胶质细胞特异性敲除 BST2 或使用抗 CD317 抗体可阻断该通路，改善中风预后。研究为中风早期抗炎治疗提供了新靶点，同时揭示了星形胶质细胞 - 小胶质细胞相互作用的新机制。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.09.038

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