Circulation | 肝脏里的“拆信机”：HELZ2 通过降解 ApoB mRNA 连接脂肪肝与动脉粥样硬化

在很多人印象里，“血脂低一点”似乎总是好事。但肝脏的选择从来不是非黑即白：把脂肪“打包”运出肝脏，需要一个关键的装配因子——载脂蛋白 B（apoB）。当这个“打包员”减少时，血液里的动脉粥样硬化风险可能下降，可肝细胞里脂肪却可能被迫“滞留”。那么，肝脏究竟如何决定 apoB 的多少？它是否存在一个更上游、甚至更底层的开关——直接控制 Apob mRNA 的寿命？

近日，德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）张召团队在Circulation杂志在线发表研究，发现了一种名为HELZ2的RNA解旋酶在调节脂肪肝与动脉粥样硬化中发挥关键作用。研究显示，HELZ2 可在肝脏中结合ApobmRNA，并通过其解旋酶活性促进ApobmRNA 降解，从源头上影响肝脏apoB水平以及循环中apoB相关脂蛋白负荷，从而同时牵动脂肪肝表型与动脉粥样硬化结局。该论文题为：HELZ2 Regulates ApoB mRNA Stability to Modulate Fatty Liver Disease and Atherosclerosis，作者为蒋怡翱博士与张召博士。

这项研究的起点，是一项基于随机诱变小鼠的大规模正向遗传筛选：研究者不先假设通路，而是从“肝脂异常”的表型出发，反向去寻找造成表型的基因线索，最终将目标锁定在HELZ2上。研究者发现了一个罕见而“带方向性”的突变：HELZ2 的 L1833P 点突变（命名为 Colby）。与很多导致代谢异常的突变不同，这个 Colby 突变在标准饲料条件下即可出现肝脏脂质堆积，且不依赖体重变化。更重要的是，这并非简单缺失突变，而是一种罕见的功能增强（gain-of-function）变异。

机制研究进一步把故事推向核心：HELZ2 能够结合 Apob mRNA，并依赖其解旋酶活性促进 Apob mRNA 降解，从而对肝脏 apoB 水平进行严格调控；Colby 突变则进一步增强 HELZ2 解旋酶活性，导致 Apob 表达下降、脂质外排受限，脂肪更容易在肝内堆积。与之形成镜像对照的是，Helz2 缺失在高脂饮食下会带来 Apob mRNA 上升、肝脏甘油三酯下降，提示 HELZ2 在生理状态下对 apoB 轴具有重要的“刹车/调速”作用。仅仅有关联还不够，研究进一步做了“足够性”验证：通过多西环素诱导的肝特异表达模型，即便是温和的、肝脏限制性的 HELZ2 诱导，也足以降低肝脏 Apob mRNA、改变脂质处理方式，并在表型上“复刻” Colby 状态，支持 gain-of-function 机制。

ApoB 是动脉粥样硬化的核心风险因子之一。当肝脏 apoB 轴被“往下压”时，血管会发生什么？研究在两种经典动脉粥样硬化模型Apoe−/− 与 Ldlr−/− 中进一步验证：仅一份 Helz2Colby 等位基因等位基因就可产生显著的动脉粥样硬化保护效应。换句话说，HELZ2 通过控制 Apob mRNA 的稳定性，把“肝内脂质去向”与“循环致粥样硬化脂蛋白负荷”同时牵引到了同一条分子轴上。

更具转化意义的是，这条通路并不止于小鼠。研究者结合 UK Biobank 的人群遗传数据，发现某些 人类 HELZ2 变异与循环 apoB 降低相关；并在细胞实验中验证部分变异可增强 HELZ2 的解旋酶活性并提升其对 APOB mRNA 的降解能力，提示这条“mRNA 寿命开关”在人群中也可能被“自然实验”所印证。

传统降脂策略往往围绕胆固醇合成或脂蛋白清除；而这项研究提示另一种可能：通过调控 APOB mRNA 稳定性 来影响 apoB 产生，从而为动脉粥样硬化提供“非他汀机制”的新方向。与此同时，它也提醒我们：肝脏脂质外排与血管风险之间可能存在需要精细权衡的“跷跷板”——当 apoB 更低时，血管可能更“轻松”，但肝脏可能更“拥挤”。或许，脂肪肝与动脉粥样硬化之间并不只是“共同危险因素”的并行关系；它们也可能被肝细胞里某一段 mRNA 的寿命紧紧牵引——当 HELZ2 把 APOB mRNA “拆得更快”，肝与血管便走向了不同的命运分叉点。

原文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076468

【团队招募】张召实验室位于 UT Southwestern 宿主防御遗传学中心，依托大型小鼠正向遗传学筛选平台，聚焦代谢疾病（肥胖、糖尿病、脂肪肝等）相关新基因与新通路的发现及机制解析（代表性工作发表于Science、Cell Metabolism、Circulation、JCI等期刊）。实验室主页：https://labs.utsouthwestern.edu/zhang-zhao-lab。欢迎对相关方向感兴趣的同学邮件联系咨询，申请博士研究生或博士后。

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