Sci Adv | 突破气道黏液屏障！柔性两性离子胶束为吸入式肺纤维化治疗带来突破

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性且致命的间质性肺疾病，患者确诊后中位生存期仅 3-5 年。当前临床一线药物尼达尼布虽能延缓疾病进展，但存在 口服生物利用度低、 肺靶向性 差、全身毒副作用明显 等瓶颈。吸入给药虽可直接作用于肺部，但 气道黏液 作为一道复杂的生物屏障，严重限制了药物递送效率。如何设计能高效穿透黏液 并靶向 病变部位的吸入制剂，是该领域长期面临的挑战。

近日，郑州大学药学院张振中、史进进及路翔团队在 Science Advances 上发表了题为

A softness zwitterionic micelles efficiently deliver inhaled nintedanib by enhancing airway mucus penetration

研究团队首先合成了 含有 两性离子聚羧基甜菜碱（ PCB ） 的胶束 DB ，该胶束表现出极低的临界胶束浓度、弱黏液吸附和良好载药能力，在穿透黏液方面优于传统 PEG 化胶束。 随后 ，作者在 DB 分子中引入了一个 构象自适应 偶氮苯（ Azo ） 基团 ，得到新型胶束 DAB 。令人意外的是，在人工黏液模型和肺纤维化患者痰液中 ， 粒径略大的 DAB 胶束 出更快的扩散速度、更深的穿透深度及更高的有效扩散系数。

机制探究表明， DAB 与 DB 胶束在 表面电荷、亲疏水性、黏液吸附特性及对黏液流变学影响 等方面均无显著差异。然而，原子力显微镜检测发现， DAB 胶束的杨氏模量（约 1.5 MPa ）显著低于 DB 胶束（约 4.5 MPa ） ，说明其力学柔软性大幅提高。这种柔软性使得 DAB 胶束能够像 “ 微小的海绵 ” 一样，通过变形挤过黏液网格中的微小孔隙，从而实现在黏液中快速扩散。为明确证实力学性能的主导作用，研究团队通过调节 DB 与 DAB 的混合比例，构建了一系列 力学性能连续可调的胶束库 。随着 DAB 比例增加，胶束的杨氏模量逐渐降低，柔软性增加，相应地，其在黏液中的扩散能力也 阶梯式增强 。这一系列实验直接证明了 胶束的柔软性与其黏液穿透能力之间存在明确的因果联系 。

最后， 在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，吸入 Cy5 标记的 DAB 胶束后，其能 均匀分布并更深入地穿透至小气道及肺实质 ，而 DB 胶束更多滞留于大气道黏液层。载药 DAB 胶束（ DAB@Nint ）能显著提高尼达尼布在肺组织中的浓度，并大幅缩短其在气道黏液中的滞留时间。治疗结果表明， DAB@Nint 能有效 减轻肺泡结构破坏、减少胶原沉积、降低纤维化标志物（ α-SMA 、胶原 I ）表达 ，并改善小鼠肺功能，疗效优于游离尼达尼布及其他对照组胶束。重要的是， DAB@Nint 未引起明显的呼吸道刺激或全身毒性 ，表现出良好的生物相容性 。

总之，本研究突破了传统纳米载体设计主要关注表面修饰的局限，首次通过协同调控载体的力学性能与表面物化性质，实现了对气道黏液屏障的高效穿越。所构建的柔性两性离子胶束 DAB 为 吸入式肺纤维化 治疗提供了一种高效、安全的递送新策略。这一 “ 以柔克刚 ” 的设计理念不仅适用于 IPF ，也为其他需要克服黏液屏障的黏膜相关疾病（如慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染等）的药物递送系统开发提供了新范式。

郑州大学 药学院 王兵华副教授 为本文 第一作者 ， 郑州大学 药学院 史进进教授，路翔博士及张振中教授为本文共同通讯作者 。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady1030

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