Sci Adv丨祝颂松团队揭示骨关节炎纤维软骨与周围结缔组织重塑调控新机制

骨关节炎（ Osteoarthritis ，OA）是最具威胁性 的 关节疾病之一，会导致膝关节、脊柱、颞下颌关节（ Temporomandibular joint ，TMJ） 、腕关节 等不同关节系统功能受损，目前全球患者已 近 6 亿，是重大的国际公共卫生问题。作为骨关节系统的重要功能单元，纤维软骨 与周围结缔组织 在 OA 发生后 出现难以逆转 的结构破坏且自我修复能力较差，是 OA 临床疗效不佳的关键瓶颈。目前针对 OA 纤维软骨 损伤 修复 构建 创新生物疗法存在两大障碍： OA 纤维软骨 与周围结缔组织的损伤 和重塑 受复杂 生物力学环境影响，而 相关 时空转录图谱 的 缺失导致研究者难以高效 筛选精准 靶点； 与此同时 ，不同关节的纤维软骨 与周围结缔组织 在细胞 - 基质组成上具有异质性，新疗法是否能在不同关节 取得 普适性疗效缺乏实验证据。

近日，四川大学华西口腔 医 （学）院祝颂松教授、毕瑞野副教授与四川大学华西医院于浩澎副研究员、宁波市第一医院应彬彬主任医师合作在 Science Advances 发表了题为

Integrin inhibition facilitates fibrocartilaginous transformation in connective tissue in osteoarthritis

研究者团队首先绘制了关节盘前移位 （ Anterior disc displacement ） 继发颞下颌关节骨关节炎 （ ADD-TMJOA ）患者的 盘 纤维软骨 与盘后结缔组织 损伤 成分 - 力学 - 细胞全景图， 发现盘 纤维软骨与盘 后 结缔组织 ECM 的 无序改建是 导致 软骨力学异常与 OA 进展的加剧因素。通过单细胞 - 空间 转录组 整合分析结合 小鼠 谱系示踪实验发现源自 血管周 微环境的 COL5A1 + 成纤维细胞亚群在盘纤维软骨与盘 后 结缔组织 ECM 失稳 中担任重要 “ 功能细胞 ” 角色 ： ADD-TMJOA 中，盘 后 结缔组织血管 向盘纤维软骨增生浸润 ， COL5A1 + 成纤维细胞被激活并大量聚集 于 盘纤维软骨与盘 后 结缔组织交界区，参与该区域 ECM 的合成与分解，导致该 区域纤维软骨成分 - 力学变化 。

进一步 整合以往已发表的膝关节 OA 与脊柱关节 OA 单细胞 转录组 数据，系统 比较不同 OA 病程与不同 关节 区域的纤维软骨 与周围结缔组织 单细胞 转录模式变化 ， 研究者团队 筛选出 Integrin αV/β5 作为不同关节 OA 中 COL5A1 + 成纤维细胞 异常 激活的主要调控通路。相关表型也在 ADD-TMJOA 小鼠与椎间盘损伤诱导 脊柱 OA 小鼠模型中 进行 验证 ， 提示这一 从 TMJ 中发现的 ECM 重塑 机制在 不同 关节 OA 中具有 普适性 。 而采用 Integirn αV/β5 特异性抑制剂 Cilengitide 对 ADD-TMJOA 小鼠进行 关节局部注射 实验，发现 靶向抑制 Integirn αV/β5 在 降低 盘 纤维 软骨 与盘后结缔组织 中 TGF -β 1 的 同时 上调 TGF -β 2/3 的表达 ，是 ECM 重塑从无序向有序转化的重要潜在机理。

最后， 研究者团队 创建 了 ADD-TMJOA 小型猪模型， 通过与人类 TMJ 结构功能高度相似的大型动物模型 进一步探究 Cilengitide 在 TMJOA 临床 治疗中 的应用前景 。 发现 Cilengitide 能够 显著改善 ADD-TMJOA 小型猪模型的 骨 关节炎评分 ，彰显了 将 靶向 调控纤维软骨与周围结缔组织 ECM 重塑作为 OA 治疗 临床 新思路的可行性 。

四川大学毕瑞野副教授、博士生杨仙妮、李昊瀚、詹琰静 为本论文的第一作者 ； 四川大学祝颂松教授、 于浩澎副研究员、宁波市第一医院应彬彬主任医师为本论文共同通讯作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ady4112

制版人： 十一

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