打破认知！80岁后癌症发病率反而降了？Nature 子刊研究：衰老微环境能“压制”致癌信号！

在大家的固有认知里，“年龄大”几乎是癌症最主要的风险因素——年纪越大，得癌的概率好像越高。

但全球30多个肿瘤登记系统的真实数据却给出了一个意外发现：80岁及以上人群中，肺癌、胰腺癌、结直肠癌这几种常见癌症的年龄标准化发病率，居然下降了5%到15%。

这个现象被称为“癌症发病率的拐点”[1,2]。

近期，斯坦福大学的Shuldiner团队在《Nature Aging》上发表了一项动物研究，首次在“单一致癌原因”的前提下，把“基因突变累积”和“身体组织衰老”这两个因素拆开来分析，为这个“高龄防癌”的拐点现象，找到了背后的机制层面证据（DOI: 10.1038/s43587-025-00986-z）[3]。

把“时间”变成能人为控制的变量

研究团队用了一种专门研究肺癌的小鼠模型（K-rasLSL-G12D/+），通过往小鼠气管里滴注带有Cre重组酶的慢病毒，让年轻小鼠（4-6个月大，相当于人类青壮年）和老年小鼠（20-21个月大，相当于人类高龄）肺部的同一种细胞（肺泡Ⅱ型上皮细胞），同时启动KRAS致癌信号。

这里有个关键设计：给两组小鼠用的病毒剂量、病毒感染细胞的效率，以及小鼠的基因背景都是完全一样的。

这样一来，两组小鼠最终出现的肿瘤差异，就只能是因为“宿主（也就是小鼠本身）的衰老微环境”，而不是因为“基因突变数量”不同。

老年小鼠的肺部，能让致癌的KRAS“失灵”

在相同剂量的病毒攻击下，经过15周的观察，研究发现老年小鼠的肺部肿瘤明显更少、更小，具体有三个关键数据：

整体肿瘤负荷：

老年组小鼠的肺重量比年轻组降低了2.8倍（统计学检验P=0.028，说明这个差异不是偶然），代表肿瘤数量和大小的荧光强度降低了4.0倍（P=0.004，差异同样显著）。

肿瘤克隆数量：

通过Tuba-seq条形码测序技术统计发现，由超过500个癌细胞组成的独立肿瘤克隆（可以理解为一个个独立的“癌病灶”），老年组比年轻组减少了2到3倍（P=3.4×10⁻³，差异极具统计学意义）。

肿瘤克隆体积：

老年组小鼠肺部的总癌细胞数比年轻组减少了4到5倍（P=8.7×10⁻³），单个肿瘤克隆的平均大小也变小了，通过K-S检验得出P<10⁻¹⁶，说明这个体积差异是非常明确的。

为了排除一种技术层面的疑问——“会不会是老年小鼠肺部的细胞不容易被病毒感染，才导致肿瘤少？”

研究团队还用带有GFP荧光标记的病毒做了验证，结果显示年轻和老年小鼠肺部细胞的病毒转染率（也就是被感染的概率）没有差异（P=0.16）。

这就确认了：老年小鼠肿瘤减少，确实是因为衰老的肺部环境有“抑癌”的生物学作用，而不是技术误差。

抑癌基因的“防癌能力”，到了老年也会“打折扣”

在另一种特殊小鼠模型（K;H11LSL-Cas9）中，研究团队用了一种叫“多重CRISPR”的技术，同时让25个已知的抑癌基因失去活性，然后比较这些被抑制的抑癌基因，在年轻和老年小鼠肺部产生的“促癌效果”（用adaptively sampled mean, ASM来衡量）。

最终得出的整体结论是：衰老会明显削弱大多数抑癌基因“失活后促癌”的效果，其中变化最明显的是PTEN基因。

具体来看：在年轻小鼠的肺部，PTEN基因被敲除后，肿瘤负荷会增加大约3.8倍，这个增幅远高于排名第二的Nf1基因；但在老年小鼠的肺部，PTEN基因失活后带来的肿瘤增幅，一下子降到了1.7倍，显著低于年轻组（通过bootstrap检验得出

P

研究团队还在另一种双突变小鼠模型（KP模型，即K-rasG12D; p53flox/flox）中重复了这个实验，得到的结果是一样的。

这说明，“抑癌基因效果随年龄变化”这个现象，和p53基因的状态没有关系，是更普遍的规律。

为什么PTEN基因失活，到了老年就“不灵了”？

为了搞清楚背后的原因，研究团队对大约18万个细胞做了单细胞转录组测序（简单说就是分析每个细胞里基因的表达情况），发现了三个关键线索：

老年小鼠的癌细胞里，依然保留着“衰老的特征”——用Angelidis、Tabula Muris和Global Aging三套独立的“衰老基因集合”去检测，都发现这些基因在老年癌细胞中显著富集（NES=2.11，P=0），说明癌细胞虽然在生长，但还是带着“衰老”的印记。

MAPK信号活性下降：

通过PROGENy分析工具推断，老年小鼠癌细胞里的MAPK信号得分，明显低于年轻组。MAPK是KRAS致癌信号下游的关键通路，这就意味着，衰老的肺部环境把KRAS的致癌信号“削弱”了。

PI3K通路依然会上调：

不管是年轻还是老年小鼠，只要PTEN基因被敲除（sgPten），癌细胞里的AKT信号都会像预期中那样增强。这说明，PTEN基因失活后，在“酶学层面”是有效的，并没有因为年龄大就失效。

“下游基因表达的重新调控”：

老年小鼠中，被PTEN敲除的癌细胞里，大约1/3的“衰老相关差异基因”，表达方向发生了反转（相关系数r=-0.65），导致这些癌细胞的整体转录状态“看起来”和年轻小鼠中“无功能基因敲除”（sgInert）的细胞差不多，有点“年轻化”的趋势；同时，肺部微环境里的内皮细胞和肺泡巨噬细胞，也出现了类似的“年轻化”表达谱。

基于这些发现，研究团队提出了一个解释：衰老的组织本身，就已经处于一种“类似PTEN基因功能完整”的基础状态了。

所以，再通过敲除PTEN基因来促进肿瘤生长，就很难再产生额外的效果——相当于“基础值已经很高，再加分就难了”。

“高龄抑癌”拐点，不只是小鼠的特例

这个发现并不是只在小鼠身上成立，还有人群数据和其他动物实验的支持：

人群数据：

美国SEER数据库2000-2020年的1300万例癌症数据显示，85岁以上人群的肺腺癌、胰腺导管腺癌和结直肠腺癌，年龄标准化发病率分别下降了11%、9%和7%。

而且这个趋势，不能完全用“高龄人群诊断不充分”（比如年纪太大没去做检查）或者“其他疾病先导致死亡”（竞争死亡）来解释[2]。

其他动物实验：

德国癌症研究中心2022年做的皮肤癌模型实验发现，18月龄的大鼠（相当于人类高龄），肿瘤出现的潜伏期延长了1.4倍，恶性转化的概率降低了45%，这个结果和前面的肺癌模型高度一致[4]。

这些因素不是“高龄抑癌”的原因

研究团队还专门排除了三种可能的干扰因素，进一步确认“衰老微环境”是核心原因：

细胞衰老本身：

Cdkn2a、p53这两个和细胞衰老直接相关的基因，它们失活后的效果并没有因为年龄增长而增强；而且“衰老相关基因特征”在老年癌细胞中也没有富集，说明不是细胞衰老本身导致肿瘤减少。

免疫系统的监视作用：

靶向B2m、Tap2、Ifngr1、Cd274等免疫系统关键节点的基因，都没有显著改变肿瘤的生长情况，说明免疫系统的监视作用不是主要原因。

Cas9的毒性：

用安全的靶标做对照实验发现，年轻和老年小鼠的肺部上皮细胞，对CRISPR技术中Cas9酶造成的DNA双链断裂敏感度是一样的，排除了技术工具本身的毒性影响。

总之，Shuldiner团队的这项研究，用条形码测序和单细胞测序的高精度技术证明了一个颠覆认知的结论：衰老本身，就可能成为一种“天然的抗癌疗法”。

在全球人口快速走向高龄化的当下，把“年龄带来的生理变化”转化为可利用的治疗手段，或许比单纯想办法“清除癌细胞的基因突变”，更值得我们投入研究。

参考文献

1. White M C, Holman D M, Goodman R A, et al. Age and cancer risk: a population-based study. Am J Epidemiol. 2020;189(10):1-9.

2. Anderson W F, Katki H A, Rosenberg P S. Cancer incidence trends in the oldest old: SEER 2000–2020. J Natl Cancer Inst. 2023;115(8):982-990.

3. Shuldiner E G, Karmakar S, Tsai M K, et al. Aging represses oncogenic KRAS-driven lung tumorigenesis and alters tumor suppression. Nat Aging. 2025;5:2263-2278. doi:10.1038/s43587-025-00986-z

4. Steinbichl D, Hüser M, Ziegler P K, et al. TGF-β-rich skin microenvironment in aged rats restrains DMBA/TPA-induced papilloma progression. Aging Cell. 2022;21(4):e13587.

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