Cancer Cell | 樊嘉团队建立胆囊癌蛋白基因组学图谱，揭示胆囊癌关键临床病理特征的分子机制

胆囊癌（GBC） 是 恶性程度较高 的肿瘤之一，起病隐匿、进展迅速，且在确诊时相当一部分患者已处于中晚期；即便接受根治性手术，复发与远处转移仍较常见，系统治疗的总体获益亦较为有限。 然而 长期以来，能够接受根治性手术并获得足量 GBC 组织的患者 数量有 限，导致可用于 开展 系统 性 分析的大队列资源匮乏 。与此同时， 既往 的GBC 研究更多停留在基因组或转录组层面，虽然揭示了一批潜在 的基因组 驱动事件与分子特征，但 尚不足以识别 可干预靶点 或建立可用于临床分层的 策略。

2026年1月8日， 复旦大学附属中山医院樊嘉院士 团队联合多家单位在Cancer Cell上发表了文章Integrative proteogenomic analysis provides molecular insights and clinical significance in gallbladder cancer。 该研究基于多中心大队列胆囊癌样本，整合全外显子组、转录组、蛋白组与磷酸化蛋白组数据，系统刻画了胆囊癌的分子图谱与免疫微环境特征，并进一步提出具有预后价值与潜在治疗导向的多组学分型框架。

樊嘉院士与高强教授团队长期围绕肝胆肿瘤开展蛋白基因组学研究，致力于在大队列基础上系统描绘 肝胆 肿瘤的分子 特征 并 进行 分层治疗探索。201 9 年，团队 构建了首个乙型肝炎病毒（HBV） 相关肝细胞癌（HCC） 的蛋白基因组学图谱 ，提出 了 与 临床结局 相关的 HCC 蛋白 组学 分型，并筛选出 了 具有 促癌功能与 预后提示意义的蛋白标志物（ Cell 2019）。202 2 年，团队将这一策略拓展至肝内胆管癌（iCCA），构建 大样本 蛋白 组学 分群 的同时，通过整合组学策略筛选出 潜在 的治疗新靶点、肿瘤新抗原与免疫治疗线索 （ Cancer Cell 2022）。在上述工作基础上，本研究将蛋白基因组学 研究范 式进一步延伸至 GBC， 通过 收集 多中心大队列 195例肿瘤样本， 整合全外显子组、转录组、蛋白组与磷酸化蛋白组数据，系统描绘 了GBC 的 突变背景、与重要临床病理特征的相关分子驱动因素以及肿 瘤免疫微环境 （TIME） ，并在此基础上 构建了与 预后关联的 GBC 多组学分型框架，为后续转化研究提供 依 据 与数据支撑 。 本次的胆囊癌研究进一步完善了肝胆肿瘤蛋白基因组学的图谱体系。

图1：胆囊癌蛋白基因组学研究总览

关键临床病理表型的分子机制解析

ERBB2的改变状态、是否发生肝侵犯以及不同病理类型（包括神经内分泌型GBC）是GBC中具有代表性的临床病理表型，直接影响预后评估与治疗策略选择。

在 GBC 及其他胆道肿瘤中， ERBB 家族基因组改变被认为是少数具有临床指导意义的事件之一，现有靶向治疗的主要依据也以 ERBB2 扩增/过表达为核心。本研究队列中 ERBB2 以拷贝数扩增为主要改变 ， 并与 其 mRNA 与 蛋白水平 呈 一致升高 ； ERBB3 以突变为主要改变。然而在蛋白组与磷酸化组层面 的通路活性评估中 ，E rbB 经典下游PI3K/AKT与RAS/MAPK/ERK 通路 并未呈现同步增强，提示 ERBB 改变 可能更多依赖非经典信号 通路 维持 肿瘤恶性 表型。与此同时， 本 研究对 ERBB2/ERBB3 的队列特异突变开展 了 结构建模与体外验证，结果 表明 部分突变可 能 增强 ErbB 二聚化 。这些发现 为E rb B 家族成员 在GBC中的 潜在功能 提供了解释。

肝侵犯是GBC中与不良结局密切相关的重要临床病理表型 。本 研究 发现 肝侵犯 灶 在基因组层面呈现特定改变富集（如 MYC 扩增），在蛋白组层面表现为 上皮-间质转化 与 细胞外基质 -细胞互作用相关分子上调 。 肝侵犯灶 - 原发灶 配对分析 进一步显示代谢相关蛋白上调与免疫相关蛋白下降的趋势。 基于蛋白组的靶点筛选 锁定 了代谢相关分子 ACAT1与PHGDH，并以实验 验证 其与 GBC 增殖及侵袭表型相关。

神经内分泌型GBC（NE-GBC）虽为少见病理类型，但临床行为与治疗策略常与腺癌型不同，其分子基础长期缺乏系统刻画。 本 研究在多组学层面观察到NE-GBC与非神经内分泌类型存在显著差异。基因组层 面， NE-GBC表现为更高的 拷贝数变异 负荷与更强的 染色体 不稳定性，提示其恶性表型可能更依赖拷贝数层面的驱动。进一步结合转录因子活性推断与蛋白 组学 证据， 鉴定出转录因子 MEIS1可能参与 神经内分泌 表型的建立 。 体外实验亦支持MEIS1可上调多种 神经内分泌 相关标志物及转录因子 。这些结论 为 NE-GBC的生物学研究以及潜在干预策略提供了重要线索 。

图2：胆囊癌的重要临床病理特征的多组学解析

免疫与多组学分型的整合框架及治疗策略假说

尽管 免疫与靶向治疗在 GBC 中 已经 显示出一定应用前景，但患者间疗效差异提示亟需更精细的分层依据。

本研究使用了基于蛋白组数据的肿瘤免疫微环境推断算法，建立了4类TIME亚型，不同亚型的免疫细胞浸润特征呈现显著差异，并与预后相关。其中，免疫激活型亚型（ Subtype B） 表现出更高的免疫浸润水平，富集CD8 + T细胞与NK细胞等效应免疫细胞，并伴随免疫活化相关分子特征；相较之下，其余亚型在免疫细胞组成与免疫调控状态上呈现不同程度的抑制或缺失特征。此外， 本 研究 发现 染色体18q缺失与 免疫 抑制性 微环境 之间存在相关性，为后续机制研究与临床验证提供了可追溯的线索 。

图3：胆囊癌的免疫微环境分型

在完成TIME与多组学亚型的对应后，研究结合各亚型的功能特征、潜在药物靶点丰度以及药物敏感性预测，对不同亚型的潜在治疗方向进行了分层 —— MO1呈免疫活化特征，倾向以化疗为基础并联合细胞周期相关抑制剂或免疫调节策略；MO2以致癌信号通路激活为主，提示对RTK抑制相关方案更敏感；MO3以代谢活性及MYC相关特征更为突出，提示代谢相关或MYC通路干预方向；MO4富集ERBB2扩增并呈免疫抑制特征，提示ERBB2靶向与免疫检查点抑制剂或免疫调节剂联合的潜在价值。

随后 ，研究纳入5例GBC患者来源类器官（PDO），为对分型相关的药物敏感性线索进行 进一步验证。 药敏 数据 显示 ， MO1 型 PDO对含铂化疗药物更敏感，MO2 型 更倾向对多靶点受体酪氨酸激酶抑制相关药物出现响应，MO3对蛋白酶抑制相关药物更敏感，而MO4则对表观遗传调控相关药物显示更高敏感性 ，这些观察部分证明了先前根据整合分型框架提出的治疗方案假说。

图4：胆囊癌的整合多组学分型、疗法假说与类器官验证

本次GBC研究在延续“多中心大队列+多组学整合”基础设计的同时，将突变、拷贝数改变、转录组、蛋白组与磷酸化蛋白组信息共同用于分型构建，并将“免疫微环境分型—多组学分型—治疗方案假说”串联，在建立TIME分型与MO亚型对应关系的基础上，结合各亚型功能特征与药物敏感性预测进行分层治疗方向讨论。同时，研究着重以多组学证据解释与临床密切相关的临床病理表型，使该系列研究在既有范式基础上进一步向可用于 解释临床问题 的方向推进。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授、中国科学院上海药物研究所周虎研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员、复旦大学附属中山医院、上海交通大学医学院附属新华医院龚伟教授为本文的通讯作者。海军军医大学东方肝胆外科医院冯飞灵教授、西安交通大学第一附属医院张谞丰教授、海军军医大学 国家肝癌科学中心 陈磊研究员、上海交通大学医学院附属仁济医院李茂岚教授、复旦大学生物医学研究院徐彦辉研究员和 中国科学院广州生物医药与健康研究院 王茜敏研究员为本研究提供了重要支持。付子乐博士、宋远丽博士、刘分博士、陈律博士和蔡尚立博士为本文的共同第一作者。

复旦大学高强教授诚聘博士后（详见bioart人才：）。高强教授是国家级高层次人才项目获得者、国家WR计划、国家优青，复旦大学附属中山医院院长助理、肝胆肿瘤与肝外科主任、主任医师、教授、博导，以及复旦大学生物医学研究院和表型研究院双聘PI。博士后税前年薪30万，聘期内享受我院科研业绩奖励，工作突出者待遇从优，给予额外补助和津贴，出站后提供就业岗位。简历投递详见：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.014

制版人： 十一

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